纳曲酮杂质J的制备方法

背景及概述^[1][2]

盐酸纳曲酮为吗啡受体拮抗剂，是一种防止阿片类依赖复发的可选药物。对吗啡受体的拮抗作用较烯丙吗啡强度高17倍，较纳洛酮高2倍，因而可产生阿片受体主观与客观上的药理阻断效应，而且作用较持久。用药前应在准备期证明患者未滥用阿片类药物，并用纳络酮注射做激发试验;证明无戒断症状后，进入3～5天的诱导期，此期应住院观察，第1天口服2.5～5mg，此时反应最明显(如反应严重，证明患者对阿片的依赖性仍然较重，应暂缓加量)，如反应较轻，可以在第2天口服5～15mg，第3天15～30mg，第4天30～40mg，第5天40～50mg。以后即按每日剂量40～50mg顿服，连续用药半年以上。纳曲酮制备过程中会产生多个杂质，如纳曲酮杂质J为杂质之一。

制备^[1]

纳曲酮杂质制备如下：

1)将化合物CC（100g，293mmol）溶解在DCM（400ml）中。向溶液中加入N，N'-二甲基巴比妥酸（137.2g，880mmol）和四（三苯基膦）钯（0）​​（10.15g，8.80mmol）。将混合物搅拌10分钟，然后加热至40度2小时。停止加热，将混合物搅拌并冷却至室温18小时。将混合物用200ml水淬灭，再用750ml水稀释，并在抽液漏斗中摇动。当层分离时，水层用1NHCl水溶液酸化。再次摇动漏斗，并弃去有机层。将水层用2NNaOH水溶液碱化，然后将产物用10％甲醇的二氯甲烷溶液（500ml）分配。用新鲜甲醇/DCM重复萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩成糊状物。将该糊状物用500ml甲醇重新制浆并过滤。滤饼用500ml10％DCM/己烷洗涤。将滤饼在真空烘箱中干燥以提供化合物DD。

2)将化合物DD（55g，182mmol）溶解在乙腈（300ml）中。向溶液中加入碳酸钾（63g，455mmol）。将混合物搅拌约20分钟。然后，用注射器向烧瓶中滴加环丙基甲基溴（32g，23ml，237mmol）。将混合物加热至85℃保持16小时，此时烷基化完成。将混合物冷却并过滤。滤饼用200ml乙腈洗涤。将滤液在真空下浓缩，并溶解在500mlDCM中。溶液用2×300ml水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩以提供化合物EE（纳曲酮杂质J）。

主要参考资料

[1] 最新全科医师用药手册

[2]  (WO2014102587) 7,8-CYCLICMORPHINAN ANALOGS