蛋氨酸羟基类似物的主要应用

背景及概述^[1]

蛋氨酸羟基类似物（MethionineHydroxyAnalogue，MHA）是一种酸性很强的液体有机酸，含水量为12wt%，含活性蛋氨酸羟基类似物88wt%（包括含量至少为65wt%的2-羟基-4-甲硫基丁酸单体，以及含量不超过23wt%的2-羟基-4-甲硫基丁酸二聚体和多聚体）。在家禽饲养中，蛋氨酸羟基类似物显示出类似于已知的起刺激生长作用的氨基酸的性质，因此成为动物饲料的重要添加剂。蛋氨酸羟基类似物的合成方法之一为氰醇水解法，是将甲硫基丙醛与氢氰酸反应得到2-羟基-4-甲硫基丁腈，后者在硫酸作用下水合生成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，再进一步在硫酸作用下水解得到包含蛋氨酸羟基类似物、硫酸铵和硫酸氢铵的水解液。从2-羟基-4-甲硫基丁腈水解液中分离纯化蛋氨酸羟基类似物的方法已有很多报道。例如：一种方法是将2-羟基-4-甲硫基丁腈水解液加入与水不混溶的有机溶剂如酮、醚等进行萃取，将蛋氨酸羟基类似物萃取到有机溶剂中，然后蒸除有机溶剂，得到蛋氨酸羟基类似物，而含硫酸铵的水相通过减压浓缩、冷却结晶，得到硫酸铵。

该方法的问题在于使用有机溶剂萃取，不仅存在有机溶剂的损失，增加蛋氨酸羟基类似物的生产成本，而且有机溶剂和蛋氨酸羟基类似物会在水相中残留，从而导致外排水的COD偏高，生化难以处理；得到的蛋氨酸羟基类似物中也会含有有机溶剂，必须将其在高真空状态下蒸馏或向其中通入蒸气以降低有机溶剂的含量，这些都导致该方法的成本和能耗较高；再者是由于蛋氨酸羟基类似物在水中溶解度比较大，因此使用有机溶剂进行萃取并不能完全将蛋氨酸羟基类似物从水相中萃取出来，因此，在水相中必然残留一定量的蛋氨酸羟基类似物，导致副产的硫酸铵夹带少量的蛋氨酸羟基类似物，带有一定的臭味，影响硫酸铵的销售。

应用^[2]

1. 营养作用

已证明蛋氨酸羟基类似物是蛋氨酸的天然前体物`，虽不含氨基，但在动物体内酶的作用下可转化为蛋氨酸所特有的碳架，可转化为蛋氨酸，故具有蛋氨酸的生物学活性。蛋氨酸在动物体内合成机体蛋白可转化为胱氨酸，发挥保肝解毒的作用是动物机体中的最重要的甲基供体，为机体提供活性甲基，参与甲基的转移和肾上腺素、胆碱、角质素和核酸等的合成在体内代谢生成聚胺，聚胺对动物细胞增殖具有非常重要的促进作用同时还参与精胺、半精胺等和细胞分裂有关的化合物的合成。

2. 提高生长性能

蛋氨酸羟基类似物能有效地充当日粮中的酸化剂，缓冲日粮中高碱性成分对胃酸的中和，增强胃肠道的酸性环境，提高胃蛋白酶、十二指肠胰蛋白酶活性从而促进营养物质尤其是蛋白质的消化吸收，促进生长。这与报道的酸化剂可促进胃酸和胃蛋白酶分泌，提高十二指肠消化酶活性，促进仔猪生长是一致的。黎君友等证实营养素的吸收依赖于肠吸收细胞膜完整性，肠粘膜损伤致使大量吸收细胞受到破坏，严重影响小肠吸收功能。能够减轻肠粘膜损伤，维持小肠吸收功能，促进生长。另外成本较低并且在饲料加工过程中可提高混合均匀度和减少分级，降低粉尘，提高颗粒的产量，降低每吨颗粒料耗能，带来可观的经济效益。

3. 减少热应激反应

在高温高湿的气候条件下，由于蛋氨酸羟基类似物不含氨基，在转化成尿酸过程中产生的余热减少，因而可使鸡的热应激反应减缓。体外试验表明，当鸡处于热应激状态时，小肠蛋氨酸的转运被减弱，而蛋氨酸羟基类似物的转运则加强，且热应激条件下蛋氨酸的利用率也小于蛋氨酸羟基类似物。而热应激会诱导氧化应激的发生，付玉强等研究发现，热应激时随着温度的升高，肝脏线粒体呼吸链复合体酶活性和活性下降，发生线粒体呼吸链电子传递障碍黄嘌呤氧化酶活性增强，产生更多自由基，氧化应激程度增强。研究表明热应激诱导的氧化应激与机体抗氧化体系关系密切，热应激主要是通过影响动物机体内的氧化还原平衡，使机体内氧化剂处于优势地位，从而损伤组织和细胞珍。因此推测可能会通过减缓热应激来降低体内的氧化应激程度，从而起到抗氧化的作用。

4. 免疫作用

蛋氨酸羟基类似物有提高机体免疫力的作用，其机理还不很清楚，目前的研究水平大多停留在表观免疫指标的测定上。研究不同添加剂量的对肉仔鸡生产性能和免疫反应的影响，结果发现日粮添加蛋氨酸羟基类似物可以提高肉仔鸡的饲料利用率、体液免疫和非特异性免疫活性。这主要是由于蛋氨酸羟基类似物在代谢过程中，更倾向于转硫途径，将含硫甲基转给半胱氨酸、谷肤甘肽和牛磺酸，这些分子在免疫调节中起着重要作用。还有研究发现高脂膳食可诱导慢性氧化应激，抑制肠道相关淋巴细胞信号传导，并导致粘膜免疫抑制作用，而抗氧化剂硫辛酸可以改善高脂引起的氧化应激和免疫抑制，因此推测能够提高机体的免疫力，可能是通过提高机体的抗氧化能力来改善的，与抗氧化剂硫辛酸有相似的功能。

5. 抑菌作用和降低腹泻率

蛋氨酸羟基类似物是一种酸性较强的有机酸，会影响病原菌生存的中性偏碱环境，并可直接扩散进入病原菌细胞内，降低胞内，抑制DNA、RNA的合成，破坏病原菌细胞膜的完整性，达到抑菌和杀菌作用。

制备^[1]

一种清洁环保的蛋氨酸羟基类似物生产方法：

1）将质量百分含量为80wt%的2-羟基-4-甲硫基丁腈水溶液327.50kg（2000摩尔）和质量百分含量为98wt%的硫酸150.00kg（1500摩尔）通过流量计同时加入到静态混合器中充分混合，此时温度快速上升至45℃，然后进入管式反应器中，物料在管式反应器中进口温度为48℃，出口温度为55℃，物料在管式反应器中停留时间为40min。管式反应器中的物料流加至带有搅拌的搪瓷反应釜中，同时加入水，水的加入量为280.00kg，加完后，立即升温至100℃进行水解，搅拌保温3小时，得到黄褐色均一的混合液，冷却至60℃，混合液未出现浑浊或者固体。分析其中蛋氨酸羟基类似物的质量百分含量为39.60wt%。

2）将上述得到的水解液进行连续色谱分离，色谱分离时：进料流速12～18升/分钟，进洗脱液流速20～30升/分钟，出料流速14～20升/分钟，洗脱液流出流速18～28升/分钟。连续色谱柱内保持温度在60℃～70℃，洗脱液的温度为65℃。分别得到质量百分含量为20.00wt%的蛋氨酸羟基类似物水溶液1500.00kg和840.56kg的硫铵水溶液，硫铵水溶液中蛋氨酸羟基类似物的质量百分含量为0.12wt%，存储于硫铵水溶液储罐中，温度为62℃，蛋氨酸羟基类似物中铵根离子的质量百分含量为0.015wt%，储存于蛋氨酸羟基类似物水溶液的储罐中，温度为65℃。

3）将上述蛋氨酸羟基类似物水溶液储罐中的溶液进行MVR蒸发装置浓缩至蛋氨酸羟基类似物的质量百分含量为59wt%，然后转入刮膜蒸发器中进行浓缩，刮膜蒸发器的温度为110℃，浓缩至质量百分含量为88wt%即可，得到339.98kg的蛋氨酸羟基类似物，外观颜色为黄褐色油状液体，分析其中单体的质量百分含量为78wt%，二聚体和多聚体的质量百分含量为10wt%，水分含量为12wt%，铵离子的质量百分含量为0.066wt%，蛋氨酸羟基类似物的收率为99.73%。蒸发回收的冷凝水循环至水解用水和色谱洗脱用水。

4）将上述硫铵水溶液储罐中溶液加入至带有中和反应釜中，然后通入氨气进行中和，控制中和时pH值为5～6为中和终点，得到硫酸铵水溶液，将硫酸铵水溶液进行MVR蒸发装置浓缩，在高温条件下进行结晶、离心，得到硫酸铵湿品，经过干燥后，得到副产品硫酸铵，硫酸铵的质量百分含量为99wt%，硫酸铵回收率大于99%，外观为白色，几乎没有味道。蒸发回收的冷凝水循环至水解用水和色谱洗脱用水。

主要参考资料

[1] CN201811329839.4一种清洁环保的蛋氨酸羟基类似物生产方法

[2] 蛋氨酸羟基类似物抗氧化作用及其对小鼠生长的影响