15β-贝美前列素的主要制备方法

发布日期:2020/1/2 8:45:02

背景及概述^[1-2]

贝美前列素（Bimatoprost）是一种前列腺素类似物，临床用以降低开角型青光眼患者或者高眼压症患者的的眼内压；贝美前列素具有促进睫毛生长的作用，用以促进睫毛稀少患者睫毛的生长；贝美前列素还具有激活毛囊中的前列素F2a受体，促进毛发的增长的作用，这一作用机制有望在男性秃发领域取得疗效。

制备方法[1]

贝美前列素化学名为(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，通常的制备方法：以苯甲酰Corey内酯为起始物料，经氧化，Wittig-Horner反应，还原，水解等步骤得到中间体IⅤ，再经Wittig反应直接得到贝美前列素粗品，或者先经Wittig反应得到贝美前列酸V，再经酯化、氨解等步骤得到贝美前列素粗品，最后将粗品纯化得到贝美前列素成品。由于贝美前列素的合成工艺包含一步Wittig反应，该反应不可避免生成15β-贝美前列素，是贝美前列素的主要杂质。该杂质含量通常达到3-5%。该杂质化学结构和理化性质与贝美前列素极其类似，难以通过常规的手段有效除去。通过对贝美前列素粗品衍生、柱层析除去15β-贝美前列素杂质，再通过解离得到高纯度贝美前列素，可进一步重结晶，具体步骤为：将15g（1eq）叔丁基二甲基贝美前列素溶于150mL四氢呋喃，加入79mL（4eq）1N盐酸溶液，搅拌反应过夜，往反应液中加入100mL饱和食盐水，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗，20g无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，加入100mL甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，得白色固体贝美前列素7.2g，收率：87.6%，HPLC检测，纯度99.95%，15β-贝美前列素杂质含量为0.02%。