头孢丙烯杂质的主要制备方法

背景及概述^[1][2]

头孢丙烯为第二代口服头孢霉素，抗菌谱包括：金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌(包括产青霉素酶株)、李斯德菌、其他葡萄球菌、链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、淋球菌等。本品的抗菌活性略高于头孢氨苄、头孢拉定，与头孢克洛、头孢呋辛相近。对肠球菌属的作用优于其他头孢菌素类，略逊于阿莫西林；对革兰阳性球菌和流感杆菌的作用与头孢克洛及头孢呋辛相近；对肠杆菌科细菌作用优于头孢氨苄，与头孢克洛、头孢呋辛相近。本品对质粒介导的β内酰胺酶稳定。

头孢丙烯杂质适用于治疗敏感菌所致的轻中度上呼吸道感染(中耳炎、咽炎和扁桃体炎、鼻窦炎等)、下呼吸道感染(支气管炎和肺炎)、皮肤和软组织感染及单纯性尿路感染等。寻找新的口服活性头孢菌素的过程中，发现头孢丙烯的3-烯基衍生物可以被口服吸收。该组的代表性成员是7-[Da-氨基-α-（4-羟基苯基）乙酰胺基]-3-[（Z）-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，称为BMY-28100(头孢丙烯杂质).

制备^[2]

头孢丙烯杂质制备如下：到107.8g（0.26mol）二苯基甲基7-氨基-3-氯甲基-3-cephem4-羧酸盐（1）9和83.3g（0.312mol）Da-（AL^r/-丁氧基羰基氨基）的搅拌溶液中在1200℃的干燥THF中的-o：-(4-羟基苯基）-乙酸在5-10℃下添加56g（0.273mol）的A3AT'-二环己基碳二亚胺（DCC）。将该混合物在室温搅拌1.5小时并浓缩至300ml。用1升EtOAc稀释浓缩物以分离二环己基脲，将其通过过滤除去。滤液依次用NaHCO3水溶液，H2O和饱和NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到二苯基甲基7-[α-（（AL-丁氧基羰基氨基）-α-（4-羟基苯基）乙酰胺基]-3-氯甲基。-3-cephem-4-羧酸盐（3b），为泡沫状固体，其无需进一步纯化即可使用。向3b在1升丙酮中的溶液中加入195g（1.3mol）Nal，并将混合物在室温下搅拌30分钟并蒸发至干。将残余物用2升EtOAc溶解，并将溶液用Na2S2O3，H2O水溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶液浓缩至1升，并将浓缩物冷却到5℃并在搅拌下与88.6克（0.338摩尔）三苯膦混合。将混合物在室温搅拌16小时以分离出4b，将其通过过滤收集，用冷的EtOAc和乙醚洗涤，并在P2O5上真空干燥。头孢丙烯杂质产量232g（88％）。

主要参考资料

[1]  全科医生药物手册

[2] SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF A NEW ORAL CEPHALOSPORIN, BMY-28100 AND RELATED COMPOUNDS