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叠氮-二聚乙二醇的主要应用

发布日期:2019/12/24 11:53:17

背景及概述[1]

叠氮-二聚乙二醇可用作医药合成中间体。

制备[1]

叠氮-二聚乙二醇制备如下:

步骤1:将50g二甘醇,34g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中,搅拌,称取54g对甲苯磺酰 氯溶于150ml二氯甲烷,在冰水浴条件下滴加至反应体系中,滴毕,20℃温度下反应12h。TLC 显示反应结束,加400ml水洗,分液,无水硫酸钠干燥有机相,旋干,然后经过柱层析分离纯 化得到55g中间体A,产率:90%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:7.792(d,J= 8.4Hz,2H);7.350(d,J=8.4Hz,2H);4.158(t,J=4.4Hz,2H);3.702~3.567(m,6H);2.818 (s,1H);2.435(s,3H)。

步骤2:将步骤(1)得到的55g中间体A加入到300ml乙醇中,再加入18g叠氮化钠,升温到80 ℃,搅拌10h。反应结束,冷却至室温,加入200ml水,用500ml二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥 二氯甲烷相,旋干,得到28g中间体B,产率:95%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ: 3.740~3.542(m,6H);3.342(t,J=4.8Hz,2H);3.026(s,1H)。

应用

叠氮-二聚乙二醇可用于制被一种端巯基聚乙二醇氨基(NH2-PEGn-SH,n=1-24) ,具体如下;

步骤1:将28g叠氮-二聚乙二醇加入到300ml二氯甲烷中,再加入18g三乙胺,在冰水 浴条件下滴加19g甲基磺酰氯,20℃温度下反应12h。反应结束,加400ml水洗,分液,无水硫 酸钠干燥有机相,旋干,得到32g中间体C,产率:90%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz, CDCl3):δ:4.373(t,J=4.0Hz,2H);3.778~3.644(m,4H);3.389(t,J=4.8Hz,2H);3.098 (s,3H)。

步骤2:将步骤(1)得到的32g中间体加入到250mlDMF中,再加入20g硫代乙酸,在冰水浴条 件下,分批加入33g碳酸钾,并室温搅拌12h。反应结束,加入700ml水,用500ml二氯甲烷萃 取,无水硫酸钠干燥二氯甲烷相,旋干,然后经过柱层析分离纯化得到28g中间体D,产率: 92%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.683~3.585(m,4H);3.396(t,J=4.8Hz, 2H);3.101(t,J=4.8Hz,2H);2.329(s,3H)。

步骤3:将步骤(2)得到的28g中间体加入到200ml甲醇中,再加入9.8g甲醇钠,并室温搅拌 12h。反应结束,加入300ml水,用400ml二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥二氯甲烷相,旋干,然 后经过柱层析分离纯化得到20g中间体E,产率:93%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz, CDCl3):δ:3.690~3.570(m,6H);3.096(t,J=4.8Hz,2H);1.682(t,J=4.0Hz,1H)。

步骤4:将步骤(:4)得到的20g中间体加入到150ml四氢呋喃中,在冰浴下,分批加入4.0g氢 化铝锂,并室温搅拌3h。反应结束,加入2ml水,35%氢氧化钠溶液,抽滤,旋干滤液,然后经 过柱层析分离纯化得到16g终产品,产率:96%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ: 3.677~3.556(m,4H);2.822(t,J=4.8Hz,2H);2.682(t,J=4.0Hz,2H);2.112(s,2H); 1.602(t,J=4.0Hz,1H)。

主要参考资料

[1] CN201710531334.5 一种端巯基聚乙二醇氨基的制备方法

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