12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)是由环氧乙烷开环聚合而成，其分子式中氧元素与碳元素的比例高达1:2。这种独特的结构赋予其极好的水溶性和生物相容性。将聚乙二醇偶联到多肽或蛋白药物表面，可以增加药物的水溶性，延长药物半衰期，降低药物免疫原性，并且聚乙二醇毒性低，可由肾脏排出，不会在体内累积。为方便聚乙二醇与药物偶联，需提前将聚乙二醇进行修饰。氨基聚乙二醇丙酸就是这样一种修饰性聚乙二醇试剂，带有氨基和羧基双官能团，具备天然氨基酸类似的化学反应性能，可以很方便的与多肽或蛋白药物相偶联。

氨基聚乙二醇丙酸现有合成技术都是以聚乙二醇为起始原料，与丙烯酸叔丁酯进行缩合引入丙酸片段，羟基用甲磺酰基或对甲苯磺酰基保护，再与叠氮化钠反应，得到叠氮聚乙二醇丙酸叔丁酯，接着用兰尼镍还原叠氮基，最后在酸性条件下水解叔丁酯，得到目标化合物氨基聚乙二醇丙酸。由于兰尼镍遇空气容易燃烧且叠氮化钠具有爆炸风险，该方法不利于放大生产。12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯可用作医药合成中间体，如制备氨基聚乙二醇丙酸。

制备^[1]

12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯制备如下：

1）在20升的玻璃反应釜中依次加入500g乙醇胺，10L乙腈和2200g碳酸钾。反应液冷却至-10℃，向反应液中滴加2800g苄溴，滴加时间为5h。加料完毕，反应液升温至50℃，继续反应3.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩后得到1920g淡黄色固体。

2）在20升的玻璃反应釜中加入上步得到的1920g淡黄色油状液体和10L二氯甲烷，反应液冷却至-10℃，向反应液中滴加1060g氯化亚砜，滴加时间为3h。加料完毕，反应液升温至40℃，继续反应5.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。室温下，向反应液中加入5L乙酸乙酯，反应液中析出大量固体，过滤后得到2350g白色固体。

3)在50升的玻璃反应釜中加入10L二乙二醇和10L四氢呋喃。反应液冷却至-10℃，向反应液中分批加入820g氢化钠(含量60％)，加料时间为2h。加料完毕，向反应液中一次性加入上步得到的2350g白色固体。反应液升温至50℃，继续反应5.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液冷却至-10℃，滴加冰水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到2600g淡黄色油状液体。

4）在50升的玻璃反应釜中加入上步得到的2600g淡黄色油状液体，400g四丁基溴化铵和10L二氯甲烷。室温下，向反应液中加入预先配制的氢氧化钠水溶液(1650g氢氧化钠溶于5.0L蒸馏水中)。冷却至0℃，向反应液中滴加3150g丙烯酸叔丁酯，加料时间为2h～3h。加料完毕，继续室温反应16h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液静止分液，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到3550g淡黄色油状液体。

5）在50升的不锈钢反应釜中依次加入上步得到的3550g淡黄色油状液体，20L甲醇和225g钯碳。向反应釜中通入氢气，调节氢气压力至0.2MPa。反应液加热至50℃，继续反应12h，HPLC检测显示原料已反应完全。过滤除去钯碳，滤液蒸干后得到2080g黄色油状液体12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯。

主要参考资料

[1] CN201810029981.0一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法