头孢噻吩杂质A的制备

概述^[1]

头孢噻吩酸是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠的原料，头孢噻吩钠属于代头孢类抗生素，头孢西丁钠属于第二代广谱头孢类抗生素。关于头孢噻吩酸的合成，早期有许多合成报道，一般来说从7-ACA以钠盐形式在水相中与噻吩乙酰氯进行酰胺反应后再调节pH值析出头孢噻吩酸。头孢噻吩酸在水相中析出，存在干燥不易，颜色变化快的缺点。或者7-ACA经保护后与噻吩乙酰氯反应，反应结束后，加入碱液以头孢噻吩钠的形式转移水相，再调节pH值析出头孢噻吩酸。这两种方法制得的头孢噻吩酸均存在不易干燥，收率低的缺点，存放过程中不稳定，特别是用于头孢西丁酸制备需要头孢噻吩酸的水分较低，给干燥带来较大困难，存在质量隐患。头孢噻吩杂质A为头孢噻吩合成过程中产生的杂质。

制备^[1]

头孢噻吩杂质A制备如下：在装有磁力搅拌器的125mL锥形瓶中装入2.0g（4.78mMol）的头孢噻吩钠盐，将75mL水在37℃的恒温水浴中温育。使用0.2NNaOH将pH调节至6.6。在恒定搅拌下，将乙酰基酯酶（1000单位）溶解在10mL水中，并分批加入到头孢菌素钠盐溶液中。pH值立即下降，并在整个反应过程中使用0.2NNaOH保持在6.7至6.4之间。大约3个小时后，溶液的pH值以非常慢的速度变化。HPLC分析表明仅剩余少量头孢菌素。将反应混合物在4℃下保存3天，这时HPLC表明不存在起始原料。冻干后，通过反相柱色谱法（甲醇/水）分离纯产物头孢噻吩杂质A。

主要参考资料

[1] EP0553741A2 Fluorogenic and chromogenic betalactamase substrates.