胸腺嘧啶核苷的应用

概述^[1]

核苷是一类糖苷的总称。核苷是核酸和核苷酸的组成成分。由D-核糖生成的核苷称核糖核苷，参与RNA组成，由D-α-脱氧核糖生成的核苷称脱氧核糖核苷，参与DNA组成。D-核糖与腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶缩合生成相应的腺嘌呤核糖核苷、鸟嘌呤核糖核苷、胞嘧啶核糖核苷、胸腺嘧啶核糖核苷和尿嘧啶核糖核苷，它们分别简称为腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)、胸苷(T)和尿苷(U)。同样，D-2-脱氧核糖与腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶分别缩合可生成脱氧腺苷(aA)、脱氧鸟苷(aG)脱氧胞苷(aC)、和脱氧胸苷。上述所有核苷都属于N-糖苷，其中的D-核糖和D-2-脱氧核糖都以β-呋喃糖形式存在，故它们对碱都很稳定;嘌呤类核苷易被酸水解，而嘧啶类核苷则不易，仅在浓酸长时间加热处理才水解。

制备^[2]

1）L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物的制备

在用冰冷却下将亚硫酰氯(10.6g，89.1mmol)滴加到α-羟基甲基丙烯酸乙酯(10g，76.8mmol)中；进行搅拌30分钟；然后，在90℃下，反应进行2小时。反应完成后，减压除去低沸点化合物得到未纯化的α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。然后将L-阿拉伯氨基噁唑啉(11.8g，64.0mmol)在二甲基乙酰胺(80ml)中形成悬浮液。在用冰冷却下向其中滴加α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。反应在室温下进行4小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。向残余物中加入异丙醇(100ml)并且将形成的混合物室温搅拌1小时。将形成的结晶通过过滤收集，用异丙醇(10ml)洗涤并减压干燥得到标题化合物(12.5g，60.5％)。

2）2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的制备

将步骤1得到的L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(10.5g，32.6mmol)溶于水(105ml)。在用冰冷却下向其中加入氢醌(526mg)和无水碳酸钠(5.18g，48.9mmol)。进行搅拌15小时以发生反应。反应完成后，用乙酸中和得到含有实施例2所得的L-2，2’-脱水-5，6-二氢尿苷-5-亚甲基的水溶液(12.2g，86.9％)。然后将5％钯氧化铝(1.05g)在水(52.6g)中形成悬浮液。在80℃及氢气氛下向其中滴加以上的水溶液并且反应进行1小时。滤出催化剂，将滤液浓缩以除去溶剂。将形成的残余物用硅胶柱色谱(展开液：氯仿/甲醇)纯化得到标题化合物(5.86g，86.6％)。

3）L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶的制备

将2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(9.81g，40.8mmol)在乙酸乙酯(287ml)和二甲基甲酰胺(39.6ml)中形成悬浮液。在室温下向其中加入乙酰溴(18.0g，14.6mmol)并且反应在80℃下进行1小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(287ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)。进行相分离，将得到的有机相用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤两次。将形成的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩以除去溶剂。向形成的残余物中加入乙醇(78.5ml)，然后室温搅拌1.5小时。将形成的结晶通过过滤收集，用乙醇(16ml)洗涤然后减压干燥得到标题化合物(12.9g，78.0％)。

应用^[3-4]

胸腺嘧啶核苷应用举例如下：

1)制备一种正电子放射性显像剂标记前体胸苷衍生物，具体涉及一种5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脱水胸腺嘧啶核苷的合成方法。所述的方法是以胸腺嘧啶核苷为原料，与4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯进行反应，中间产物在碱性水溶液下进行环合反应，最后经过分离纯化得到最终产物。本发明的合成方法原料成本低、操作简单、工艺步骤少、反应时间短、产品收率高。

2)制备一种牙鲆用复合核苷酸免疫增强剂，由如下的重量百分比的物质组成：胞嘧啶核苷酸55~65%、尿嘧啶核苷酸5~15%、胸腺嘧啶核苷酸5~15%、次黄嘌呤核苷酸1~5%、生物活性肽10~20%。本发明的复合核苷酸免疫增强剂能够明显提高牙鲆的摄食和生长，显著提高牙鲆的细胞免疫、体液免疫、免疫基因表达量和疾病抵抗力等。而且，还可以直接添加到牙鲆饲料中，口服投喂；具有无毒副残留性、无抗药性，不污染环境的优点。

主要参考资料

[1] 卫生学大辞典

[2] CN01819655.1L-核酸衍生物及其合成方法

[3] CN200910036773.4一种正电子放射性显像剂标记前体胸苷衍生物的合成方法

[4] CN201210594224.0一种牙鲆用复合核苷酸免疫增强剂