叶酸杂质G的制备方法

背景及概述^[1]

叶酸(C19H19N7O6)，又被称为蝶酰谷氨酸，也叫维生素B9，是水溶性B族维生素的一种，一般呈黄色或橙黄色的结晶或者晶状粉末，加热至250℃时立即分解，易溶于乙醇、碳酸碱溶液等。叶酸在人体的需要量很少，但对维持健康起重要作用。叶酸可以帮助人体制造红细胞，有效地治疗营养缺乏症。作为一种辅助因子，叶酸对嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白质的合成等具有特别重要的作用，另外叶酸在修复DNA和甲基化DNA方面也扮演重要角色。叶酸杂质G是叶酸合成过程中产生的杂质。

制备^[1]

叶酸杂质G制备如下：向116.8份2-氨基-4-羟基-6甲基哌啶（纯度约90％）中加入1000份熔融三氯乙酸，然后在溶液97中加入溴中。将混合物在蒸汽浴上加热，搅拌，并用光泛灯点亮45分钟。冷却后，加入400份冷的无水乙醇。滤出美国沉淀物（90份）。向滤液中加入720份乙醚，并形成沉淀。将沉淀物过滤并用400份热乙醇洗涤。该沉淀物重60份。两种沉淀物的总重量为部分。将这两个部分混合，并将135份溶于1500体积的5.0N氢溴酸中，加热至7800。将其减压浓缩至0.5体积，冷却并滤出60份材料。减压浓缩滤液，直到残余物固化。向该200份的乙醇中加入混合物，并将混合物充分搅拌。然后将混合物冷却，并加入80份乙醇。过滤浆液，沉淀重42份。

通过在蒸汽浴上加热，将36份最后的沉淀物溶解在244份“＆-甲氧基乙醇”中和37体积份的在冰醋酸中的30％氢溴酸中。将其过滤，在冰浴中冷却后，滤出15.5份材料。向滤液中加入180份乙醚，并过滤16.5份产物。将十分之二和十分之四的对氨基苯甲酰基谷氨酸在约62份水中制成浆液，然后添加10N氢氧化钠溶液。如上制备的十分之五的2-氨基-4-羟基-6-溴甲基哌啶小份缓慢加入，同时剧烈搅拌混合物。蝶呤容易进入75溶液。在室温下继续搅拌一小时。在添加蝶呤期间和随后的一个小时内，通过添加少量80N的10N氢氧化钠溶液将pH保持在10.0至11.5。然后将溶液加热到80°C。搅拌下逐滴加入浓盐酸，直至达到3.0。在约6prH6时，有黄色沉淀从溶液中析出85。再次将混合物加热至800℃，然后在冷藏室中放置过夜。第二天，滤出黄色沉淀，用水洗涤两次；用90乙醇和乙醚干燥，空气干燥。获得0.47份的叶酸杂质G的产率，其化学分析为46.3％，生物分析为47.6％。

主要参考资料

[1] (GB676107) Improvements in or relating to the preparation of pteridines