非那雄胺杂质C的制备

概述^[1][2]

非那雄胺(finasteride)学名N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，它是一种治疗老年男性常见疾病良性前列腺增生(BPH)的药物，商品名为保列治(Proscar)。该药在国内外已获广泛应用，市场需求量大。最近还发现它对防治前列癌、治疗男性脱发和妇女多毛症等疾病也有显著的疗效，说明该药物具有极好的应用前景和发展潜力。

研究中发现，利用此路线制备的非那雄胺产物中存在一个手性杂质，非那雄胺杂质C。其结构式见如下：

提纯^[3]

将非那雄胺粗品10g(HPLC＝98.0％，总杂2.0％，单杂非那雄胺杂质C0.6％)溶解于50ml 1∶1的甲醇‑甲酸溶液中，然后再加入1g活性碳搅拌3h后，过滤，滤液用500ml水冲析，析出大量白色固体，抽滤收集沉淀物，减压干燥即得非那雄胺产品9.7g，回收率97％，HPLC＞99.7％，总杂＜0.3％，非那雄胺杂质C＜0.1％，mp＝255.5‑257℃。

制备^[2]

步，催化氢化：在反应瓶中加入双酰胺化物(20g,1W)、5％钯碳(10g,0.5W)、对甲苯磺酸(4g,0.2W)和冰醋酸(140g,7W)，氮气保护，氢气置换三次通氢气保温60℃反应8h，氮气置换终止氢化反应。升温至80℃，趁热滤去钯碳；滤液减压浓缩至干，得到氢化物，取样检测。氢化物中5β-手性氢化物主峰含量28.8％。

第二步，精制：在氢化物中加入二氯甲烷(400ml,20V)，搅拌溶清；依次用10％碳酸钠溶液(180ml,9V)、水(100ml,5V)、水(100ml,5V)洗涤分液。收集二氯甲烷层减压浓缩至糊状，冲入乙酸乙酯(200ml,10V)浓缩至约(80ml,4V)，0～5℃冷却2h过滤；得到母液浓缩至约(10ml,0.5V)，5～10℃冷却3h过滤，过滤产物于60℃下减压烘干12h。得到5β-手性氢化物(4.54g,质量收率22.7％)，主峰含量94.2％。

第三步，脱氢反应：在反应瓶中加入5β-手性氢化物(3g,1W)、DDQ(3g,1W)、BSTFA(15ml,5V)、二氧六环(60ml,20V)，氮气保护，保温110℃反应8h。降温至30℃以下，加入10％亚硫酸氢钠溶液(60ml,20V)，搅拌15分钟；加入甲苯(180ml,60V)，搅拌10分钟；分液，所得甲苯层依次用10％碳酸钠溶液(30ml,10V)、10％亚硫酸氢钠溶液(30ml,10V)、10％碳酸钠溶液(30ml,10V)、饱和食盐水(30ml,10V)洗涤分液。得到甲苯层加入活性炭(0.75g,0.25W)、无水硫酸钠(3g,1W)，110℃加热回流1h，过滤。滤液减压浓缩至少量；冲入醋酸异丙酯(60ml,20V)，继续浓缩至约少量；冲入醋酸异丙酯(60ml,20V)，继续浓缩至约(15ml,5V)。0～5℃冷却1h过滤，产物于90℃下减压烘干12h，得非那雄胺杂质C粗品(1.44g,质量收率48％)，主峰含量98.7％。

第四步，纯化：取5β-非那雄胺粗品(1g,1W)，加入醋酸异丙酯(100ml,100V)，加热回流溶清，浓缩至约(20ml,20V)，0～5℃冷却2h过滤，产物于90℃下减压烘干12h，得到非那雄胺杂质C精品(0.81g,质量收率81％)，主峰含量99.5％。

主要参考资料

[1] 余永秀, 张媛媛, & 宋文波. . Hplc测定非那雄胺片中的有关物质. 华西药学杂志(6), 103-104.

[2] 娄子洋, 柴逸峰, 陈万生, 周斌, & 朱东亮. . 反相高效液相色谱法测定非那雄胺含量及有关杂质. 药物分析杂志, 23(1), 46-48.

[3] 胡晓渝, 夏亚君, & 姚彤炜. (2002). 非那雄胺有关物质及经化学降解产物的反相高效液相检测. 中国现代应用药学, 19(4), 299-301.