维纳卡兰中间体的制备方法

背景及概述^[1]

新型抗心律失常药物维纳卡兰(英文名Vernakalant)是一种心房选择性的钠/钾通道双重抑制剂。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国AstellasPharma制药公司共同研制的，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(Ikur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。维纳卡兰中间体主要用于制备维纳卡兰。

制备^[1]

维纳卡兰中间体制备如下：

1）(3R)-苄氧基吡咯烷的制备

向20L干燥的反应釜中，加入(R)-N-叔丁氧羰基-3-苄氧基吡咯烷（650g，2.34mol），冷却至0℃～5℃，在此温度下，滴入8％甲酸(10L)，搅拌1h后升至室温继续搅拌3h，TLC鉴别反应终点[展开剂：乙酸乙酯（v）：甲醇（v）：二氯甲烷（v）=5:1:5]，反应毕，反应混合物减压浓缩至干，剩余物加饱和碳酸钾溶液(2000ml)调pH至7，用正丁醇(1000ml×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于甲基叔丁醚(2500ml)，20℃～25℃下通入氯化氢气体至pH2，加入水(800ml)，搅拌30min，分出水层，用乙酸乙酯(650ml×3)洗涤，加40％氢氧化钠溶液调pH至12，用乙酸乙酯(700ml×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物(3R)-苄氧基吡咯烷351g，收率85.0％。HPLC归一法含量97.1%，直接用于下步反应。

2）反-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇（维纳卡兰中间体）的制备

向10L干燥的反应釜中，依次加入乙醇(2500ml)、(3R)-苄氧基吡咯烷(337g，2.13mol)、碳酸钾(295g，2.15mol)和顺-1,2-环氧环己烷(32.5ml，3.2mol)，加热回流3.5h，TLC鉴别反应终点[展开剂：乙酸乙酯（v）：甲醇（v）：二氯甲烷（v）=1:1:10]，反应毕，冷却至室温，加入水(4000ml)，用1mol/L盐酸(1100ml)调pH至4，用乙酸乙酯(2800ml×2)洗涤，加40％氢氧化钠溶液(360ml)调pH至12，再用乙酸乙酯(2800ml×3)萃取，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得黄色油状物反-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇516g，收率88.2％。HPLC归一法含量95.3%，直接用于下步反应。

[1] 主要参考资料

(CN105153133)一种房颤复律化合物及制备方法、医药组合物和用途