2-氟-4-氯吡啶的合成与应用

2-氟-4-氯吡啶，英文名：2-Fluoro-4-chloropyridine，CAS号：34941-92-9，分子量：131.535，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸点：155.9±20.0°C at 760 mmHg，分子式：C5H3ClFN，闪点：48.1±21.8°C，蒸汽压：3.8±0.3 mmHg at 25°C，白色至淡黄色固体粉末。

制备方法

在0℃下向化合物4-氯吡啶-2-胺(500mg,3.90mmol)在HF-吡啶(2.5mL)中的溶液中分批添加亚硝酸钠(296mg,4.29mmol)。在10℃下搅拌反应混合物1h。将反应混合物用水稀释,并用DCM(25mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下浓缩,得到呈棕色液体状的2-氟-4-氯吡啶粗品(350mg,68.46%),R_f=0.7(100%正己烷)；¹H NMR(300MHz,DMS0-d6)：δ8.27(dd,J=5.3,0.8Hz,1H)，7.59-7.42(m,2H)；LC-MS m/z 132.05[M+H]⁺[1]。

有机应用

1、专利CN201980040332.3实施例24中间体4-氯-2-氟-3-碘吡啶的制备：经5min向2-氟-4-氯吡啶(0.35g,2.67mmol)在无水THF(5mL)中的冷却溶液中滴加LDA(THF中2M,1.46mL,2.93mmol),并在-78℃下搅拌所得溶液1h。然后在-78℃下经5min滴加在无水THF(2mL)中的碘(0.74g,2.93mmol),并在相同温度下搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(10mL×2)萃取粗物质,并用Na2S2O3(2M，10mL)洗涤合并的有机相,经硫酸钠干燥,在减压下蒸发,得到呈棕色固体状的化合物4-氯-2-氟-3-碘吡啶(0.35g,51.20%),R_f=0.6(100%正已烷)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)： δ8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.61(d,J=5.3Hz,1H)；HPLC：88.85%[1]。

2、专利CN201811297774.X实施例5关于4-氯-2-(环丙氧基)吡啶的制备：在氮气保护下，将4-氯-2-氟吡啶0.30g(2.30mmol)、3.0mL N,N-二甲基甲酰胺(分析纯)和环丙醇0.20g(3.40mmol)投入25mL的单口烧瓶中；磁力搅拌下分三次投入碳酸铯1.11g(3.40mmol)，使烧瓶内温度不超过20℃。20℃的室温下，磁力搅拌反应2h。反应结束后加水15mL淬灭，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液旋蒸浓缩脱去乙酸乙酯，得粗品；将粗品经硅胶柱纯化再经旋蒸浓缩处理，得到油状液体为4-氯-2-(环丙氧基)吡啶，收率62.7%[2]。

参考文献

[1]诺华股份有限公司. 氰基三唑化合物及其用途:CN201980040332.3[P]. 2021-02-02.

[2]杭州迈世腾药物科技有限公司,浙江大学. 芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法:CN201811297774.X[P]. 2019-01-25.