芒柄花黄素的药理作用

概述^[1][2]

芒柄花黄素是一种异黄酮类植物雌激素，其是豆科植物红三叶草的主要活性成分，可以通过浸提、超声波、微波、超临界、亚临界水、加压法等药物提取纯化方法从天然植物中得到，也可以通过人工方法进行合成和改构。诸多研究表明，芒柄花黄素对乳腺、前列腺、膀胱、肺、子宫内膜、卵巢等多种恶性肿瘤显示出良好的抑制作用，因此这种天然产物在癌症防治领域具有重要研究价值。芒柄花黄素是富含于天然植物红色车轴草和传统中药黄芪的一类植物雌激素，它具有降血压、调节炎症反应和脂类代谢等药理学作用。研究显示，芒柄花黄素对乳腺癌、女性生殖系恶性肿瘤、泌尿系肿瘤等也具有抗癌效应，其机制与芒柄花黄素在多种恶性肿瘤中具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭转移等作用效应有关。截至目前，尚无芒柄花黄素可减缓肺纤维化的相关报道。

结构

药理作用 ^[2-3]

芒柄花黄素具有抗多种恶性肿瘤增殖、转移的潜能，其抗癌作用可以通过多种药理作用实现。

1. 氧化作用：氧自由基（ORF）是机体代谢的副产物，有很强的氧化作用，其中·OH化学性质最活泼。人体内产生的氧自由基如果不能得到及时清除，会对组织和细胞造成不可逆性损伤，与癌症的发生发展密切相关。许多植物提取成分被报道具有抗氧化活性，如多酚、生物碱和黄酮类化合物等。前期研究[1]中发现，芒柄花黄素对体外反应体系的超氧阴离子自由基和羟自由基·OH具有明显的抑制及清除作用。实验表明，在小鼠体内模型中芒柄花黄素能有效增强抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）的活性，同样可以减少氧自由基生成。因此，芒柄花黄素可能通过清除有害的氧自由基、增加机体抗氧化能力在体内外发挥抗癌作用。此外，从分子结构和热力学角度揭示了芒柄花黄素发挥抗氧化作用的活性部位为结构式中的B环，主要机制为氢原子转移（hydrogenatomtransfer，HAT）。

2. 抑制肿瘤新生血管生成：恶性肿瘤的生长、迁移均伴有新生血管形成的过程。抑制肿瘤血管生成从而抑制癌细胞的增殖和远处转移，是抗癌药物研发领域的热点。芒柄花黄素具有抗血管生成潜能，这种作用可能与抑制成纤维细胞生长因子2（FGF2）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的活性有关。FGF2可诱导VEGF的表达，因此抑制FGF2活性也可以间接抑制VEGF。实验结果表明，在乳腺癌裸鼠模型中芒柄花黄素作为成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂，能够阻断FGFR2介导的PI3K-Akt信号通路，降低肿瘤细胞活性。芒柄花黄素通过抑制VEGF和基质金属蛋白酶MMPs阻滞癌细胞肿瘤血管生成的作用也得到了验证。作为一种抗癌效应良好的天然产物，芒柄花黄素或许可以用于肿瘤血管阻断疗法中的中西医结合药剂的研发。

3. 调节基因和蛋白的表达，作用于信号转导通路：植物雌激素可以在人体多个代谢途径中发挥作用。已有研究表明，芒柄花黄素可通过调节相关基因和蛋白质的表达，如调控抑癌基因P21、p27，抑制细胞周期调控关键蛋白CyclinA、CyclinD1、CyclinE和PCNA，激活凋亡相关蛋白Bcl-2家族和Caspase家族，抑制基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶是一类锌依赖性肽链内切酶，能降解细胞外基质中阻碍细胞迁移的多种成分，为癌细胞的转移提供条件）和核糖体S6蛋白激酶，直接或间接抑制癌细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤的迁徙和转移。此外，一些经典癌症相关信号通路均被证明是芒柄花黄素的作用靶点，研究较多的包括PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、IGF-1/IGF-1R信号通路和JAK-STAT信号通路。有研究表明芒柄花黄素可以通过调控乳腺癌细胞中HIF-1α/CXCR4信号转导影响癌细胞的增殖和迁移。

4. 调节人体免疫功能、改善机体内环境：芒柄花黄素具有对机体损伤的保护作用、降低血清LDL胆固醇、改善骨密度、调节激素分泌等预防保健功效，对人体内环境和稳态起到良性调节，这可能是它发挥抗癌作用的重要机制之一。例如，芒柄花黄素能有效抑制雌激素依赖性子宫内膜癌细胞中FOXA1和GATA-3蛋白的表达而使雌激素受体水平下降，改善体内的内分泌微环境，从而改善患者预后。此外，芒柄花黄素的抗炎作用可以帮助机体清除代谢废物，使机体处于良好的适于正常细胞代谢的环境，增强机体对癌细胞的免疫力。

耐受剂量和毒副作用^[2]

综合诸多抗癌研究的结果可知，在一定浓度范围内，芒柄花黄素对恶性肿瘤的抑制作用呈剂量-时间依赖性。但在某些实验中较低浓度芒柄花黄素对癌细胞抑制作用不明显，甚至促进癌细胞增殖。起效剂量尚难以确定，也无相关研究验证芒柄花黄素对机体产生不良反应的剂量，因此更多的大规模体内外实验有待继续进行。实验结果表明，芒柄花黄素作为抗前列腺癌药物使用对正常人前列腺上皮细胞并不具有可检测的毒性。同样，在动物模型中，在芒柄花黄素治疗的小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾和脑等器官均未观察到明显损伤，药物处理组与对照组小鼠体重不具有显著性差异。在目前的研究中并没有相关数据显示芒柄花黄素对正常组织细胞产生明显的不良反应，表明其在生物体内治疗耐受性良好，可以作为一种理想的抗癌药物。

主要参考资料

[1]CN201810959843.2芒柄花黄素的应用

[2] 芒柄花黄素应用于抗癌药物开发的研究进展

[3] 芒柄花黄素诱导膀胱癌细胞凋亡作用