RAC维洛沙嗪-D5盐酸的制备方法

概述^[1]

维洛沙嗪，化学名为2-［(2-乙氧基苯氧基)甲基］吗啉盐酸盐，为二环类抗抑郁药，能抑制中枢生物胺的再摄取，有增强去甲肾上腺素的作用，其S(－)异构体的生物活性是Ｒ(+)的4倍。目前，维洛沙嗪已被意大利、英国、德国等国家批准作为治疗抑郁症的药物。RAC维洛沙嗪-D5盐酸为维洛沙嗪氘带产物。

制备方法^[2]

RAC维洛沙嗪-D5盐酸制备如下：

1)1-苄氧基-2-[5H]乙氧基苯（2）

向2-（苯甲氧基）苯酚（1，1.1g，5.7mmol）和K2CO3（1.4g，10mmol）在DMF（2mL）中的悬浮液中，添加五氟乙基碘化物（2.0g，12.1mmol）。然后将反应混合物在室温搅拌17.5小时（5）。反应混合物用CH2Cl2（5×5mL）萃取，合并的萃取物用H2O（6×5mL）洗涤。用无水Na2SO4干燥后，将溶液减压蒸发至干。所得的褐色油状产物（1.1g，79％）在TLC上显示出单点（Rf：0.51，EtOAc∶正己烷；3∶7作为展开剂）。＆（100MHz，CC14）5.0（苄基的2H，s，-0-CH2-），6.8（邻苯二酚的4H，s，ArH）和7.3（苄基的5H，m，ArH）。

2)2-[2H51乙氧基苯酚（3）

向2（1,9,4.4mmol）在EtOH（50mL）中的悬浮液中加入10％Pd-C（0.8g）。将该溶液在氢气气氛下于室温搅拌2.5小时。氢的吸收约为。65mL（理论体积，49mL）。过滤除去催化剂后，将滤液减压蒸发至干，得到油状产物（0.5g，80％），其在TLC上显示出单点（Rf：0.43，Et0Ac∶正己烷；3∶7，沸点）。＆（90MHz，CC14）5.4（1H，s，-OH）和6.7（4H，m，邻苯二酚中的ArH）.1,2-

3)环氧-3-（2'-[*H5]乙氧基苯氧基）丙烷（4）

向标记的2-（乙氧基）苯酚3（0.5g，3.5mmol）在5MNaOH中的溶液中逐滴添加表氯醇（0.69，5.3mmol）。在20℃下搅拌18小时后，将反应混合物用CH2Cl2（5×5mL）萃取。合并的提取物用H2O（5×5mL）洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗油性物质。通过制备型TLC纯化（Rf：0.52，EtOAc∶正己烷；8∶2作为展开剂）后，获得纯产物4。＆（90MHz，CC14）2.5-2.8（环氧乙烷的2H，m，-CH2-），3.0-3.2（1H，m，-CH-），3.9-4.2（2H，m，-0-CH2-）和6.7（4H，s，ArH）。

4）RAC维洛沙嗪-D5盐酸

向环氧化物4（0.7g，3.6mmol）在EtOH（14mL）中的溶液中加入2-氨基乙基硫酸氢盐（2.5g，17.7mmol）和5MNaOH（7mL）。然后将反应混合物在60℃下搅拌18小时（6）。在减压下于40℃蒸发溶剂后，向残余物中加入H2O（10mL），并用乙醚（3×10mL）萃取水溶液。将合并的萃取物浓缩至约。2mL并用0.5MHCl酸化至pH3。用CHCl3（5×5mL）萃取溶液，弃去萃取液。将水层调节至约pH。用0.5MNaOH萃取9，并用CHCl3（4×5mL）萃取。合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发至干，得到粗油状产物（0.259）。通过TLC纯化（Rf：0.1-0.2，NeOH∶CHCl3；1∶9作为展开剂）和HPLC纯化，得到纯产物RAC维洛沙嗪-D5盐酸，为油状物（135mg，10.3％）。

主要参考资料

[1] 盐酸维洛沙嗪及其有关物质的合成

[2] SYNTHESIS OF DEUTERIUM-LABELLED VILOXAZINE