N-去甲盐酸多塞平的制备方法

概述^[1]

盐酸多塞平是用于治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45％，主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降医。N-去甲盐酸多塞平为盐酸多塞平的降解产物。

制备方法^[1-2]

N-去甲盐酸多塞平制备如下：在氮气下，在85℃下，向搅拌的氯甲酸乙酯（188ml，1.97mol）在甲苯（200ml）中的溶液中加入3-dibenz[b，e]oxepin-11（6H）-亚烷基-N的溶液，在甲苯（350ml）中的N-二甲基-1-丙胺（184.6g，0.658mol），将混合物在该温度下搅拌6小时。蒸发溶剂，并将残留的油溶于甲苯（1升）中，并用10％HCl（3×100毫升）洗涤。用硫酸镁干燥甲苯溶液，蒸发溶剂，得到166.8g油。向该油在95％乙醇（525ml）中的搅拌溶液中加入氢氧化钾（137.7g，246mol），并将该溶液在氮气下加热至回流24小时。将反应冷却至环境温度，倒入水（3l）中，用浓盐酸酸化。用HCl洗涤并用甲苯（4×500ml）洗涤。用50％氢氧化钠碱化水层，并用氯仿（3×1升）萃取。合并的氯仿萃取液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到103克油。

将上述油溶于甲醇（200ml）和乙酸乙酯（300ml）中，并用HCl气体酸化。过滤分离形成的固体，得到99.1gN-去甲盐酸多塞平（E：Z异构体的5：1混合物），mp236-237℃。将上述产物的20.0g样品在2-丙醇中重结晶两次，并在75°C下真空干燥72小时，从而提供12.2gE-N-去甲盐酸多塞平，熔点240-242℃。

主要参考资料

[1]CN201510504415.7一种盐酸多塞平的合成方法

[2] EP0347123Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties