他利克索的说明书

背景及概述^[1]

他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐)是一种选择性多巴胺D2受体激动剂，能抑制多巴胺神经末梢未受伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导，即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺D2受体，从而产生抗帕金森作用。他利克索的首创厂商是德国的BoehringerIngelheim公司，时间是1992年，并在1996年正式上市作为帕金森症的治疗药物。

他利克索的制备方法报道的不多，其代表方法是丙烯酸乙酯与苄胺加成生成3-苄胺基丙酸乙酯，再与溴丁酸乙酯生成4-(苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯，再合环并脱羧生成1-苄基氮杂环庚烷-4-酮，然后脱苄基，再与1-碘丙烯反应生成1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮，再溴化，与硫脲反应生成目标产物，但是该方法步骤冗长，收率较低，成本很高。

药理作用^[2]

他利克索同时具有α2-肾上腺素能受体和选择性多巴胺D2受体激动活性，它能抑制多巴胺神经末梢未受损伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导。他利克索对被试者的所有主要的PD症状均有效，并可有效地减轻衰竭的严重程度和改善昼夜波动现象与运动障碍等副作用。

药代动力学^[2]

口服他利克索后能够迅速吸收，1～2h内达到峰值浓度，绝对生物利用度大约为70%，约80%的药物以原形药物分泌，主要通过尿液排泄。

适应证^[2]

他利克索用于治疗帕金森病。

注意事项^[2]

应用他利克索在治疗中可能会出现幻觉，另外治疗初期很可能发生体位性低血压。

不良反应^[2]

主要不良反应有恶心、呕吐、厌食和困倦。

用法用量^[2]

口服，标准起始剂量为0.2或0.4mg/d，然后逐渐递增到剂量12～36mg/d。

制备^[1]

(1)3-烯丙胺基丙酸乙酯的制备

100g(0.1mol)丙烯酸乙酯，57g烯丙基胺，溶于500ml乙醇，30℃反应2小时，旋干溶剂，减压蒸馏得产物3-烯丙胺基丙酸乙酯130g，收率84.2％。

(2)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的制备

79g(0.5mol)3-烯丙胺基丙酸乙酯溶于300ml丙酮，加入碳酸钾138g(1mol)，室温下，加入4-溴丁酸乙酯115g，40℃反应3小时。倒入3升冰水，搅拌20分钟，再加入甲基叔丁基醚2升分3次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得140g，减压蒸馏得115g，收率83.5％。

(3)1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮的制备

1升甲苯，加入85g叔丁醇钾，加热回流至叔丁醇钾溶解。100g(0.37mol)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯溶于200ml甲苯，分2小时，缓慢滴加到反应体系中，加热回流3小时。冷却至室温后，冰浴下，小心加入300ml浓盐酸，分液，甲苯层再用300ml盐酸分两次洗涤，合并盐酸，加热回流24小时。将盐酸旋干，再用约300ml水溶解，氢氧化钾调节pH至12，二氯甲烷1升分4次萃取，合并二氯甲烷，洗涤，干燥，旋干，得粗产品50g，将产品溶解于400ml乙酸乙酯，通入盐酸气体，得黄色结晶，过滤，烘干，得1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮的盐酸盐53g，收率75.7％。

(4)1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮的制备

将31g(16.4mol)1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐溶于300ml氢溴酸醋酸(40％)溶液，室温滴加溴素28g，升温至60℃反应3小时。旋干溶剂，再用乙酸乙酯200ml洗涤，过滤，得黄色固体50g，收率95％。

(5)他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐)的制备

将上一步的黄色固体50g溶于500ml无水乙醇，再加入硫脲12.5g，加热至回流反应20小时。旋干乙醇，加入500ml水，调pH值为12，加入氯仿500ml分3次萃取，洗涤，干燥后旋干，得粗产物45g，过柱(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝100∶25∶1)，得产品13g，溶解于乙醇，再通入盐酸气体，析出黄色固体。过滤，干燥，得产品14g，收率24％。

主要参考资料

[1]CN200910057616.1一种制备他利克索的方法

[2]他利克索说明书