替罗非班药理作用及应用

随着对缺血性卒中超早期治疗日益重视，动静脉溶栓及血管介入治疗已逐渐成为治疗缺血性卒中的主要方法。然而，静脉溶栓后再通血管中约14%早期会发生再闭塞而致预后不良，动脉溶栓早期再闭塞率高达17%～22%(平均19% )，而动脉取栓早期血管再闭塞率约为13%。因此，如何预防溶栓后或血管内介入术中、术后血管再闭塞是目前研究热点之一。

以替罗非班为代表的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂具有较短血浆半衰期及撤药后血小板功能迅速恢复的优点，越来越多地被应用于临床。现将替罗非班的药理作用及在缺血性卒中治疗方面的研究进展综述如下。

替罗非班的药理作用       

在血栓形成、动静脉溶栓及血管内治疗后的血管再闭塞中，血小板的活化、黏附、聚集是关键步骤。血小板参与血栓形成，其中急性新鲜血栓主要成分为聚集的血小板(白色血栓)，而抑制凝血因子活化的抗凝剂和分解已形成血栓中铰链的纤维蛋白溶栓剂均不能直接抑制血小板促栓功能和血栓形成启始。各种因素导致的血小板活化、聚集最终均通过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体这一最后途径，当血小板活化后，所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体均分布到细胞膜上，因此，理论上，阻滞该受体的药物更具有抗血小板活化作用。

在药效学方面，替罗非班对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体具有高度亲和力( 替罗非班能占据 80% 以上受体) ， 能够阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合，从而阻断血小板的交联以及聚集，且抗血小板聚集效果呈剂量依赖性。同时，在药代动力学方面，替罗非班半衰期较短，约 2 h，撤药后血小板功能在大约 4 h 恢复，药物排泄主要经过肾脏，通过尿液排泄率约为给药浓度的 65% ，通过粪便排泄率则为 25% ，而且多以原形排泄 。因此，替罗非班能够安全、有效地抑制血小板聚集，控制血栓形成并且溶解新鲜血栓。

替罗非班在静脉溶栓中的应用

Siebler 等入选 260例 NIHSS评分在 4～18 分、发病时间在 3～22 h 的急性缺血性卒中患者，静脉内随机使用替罗非班或安慰剂 48 h，2～7 d 复查 CT， 结果显示，替罗非班组与安慰剂组患者的总体脑出血转化率和脑实质出血率差异无统计学意义。接受替罗非班治疗的患者 5 个月后的病死率较安慰剂组显著降低（ P=0.03）。1 周后和 5 个月后替罗非班组与安慰剂组未发现神经功能方面的差异（1 周后两组 NIHSS 评分 P = 0.49; 5 个月后两组改良 mＲS 评分P=0.30）。

Amaro 等研究中，缺血性卒中急性期溶栓患者 172 例，其中 139 例在 24 h 内接受抗血小板聚集治疗，另外 33 例则在 24 h 后接受相应治疗，结果表明，24 h 内与 24 h 后接受抗血小板聚集治疗的患者血管再闭塞率差异无统计学意义（P =0.20），但预后更好， 且症状性颅内出血率差异无统计学意义（P=1.00）。

Li 等对 41 例卒中患者使用阿替普酶溶栓后再行替罗非班静脉输液至少 24 h，记录患者的出血症状、血管再闭塞以及卒中量表评分，并与单纯使用阿替普酶治疗相比，结果表明，替罗非班早期使用并未增加出血及病死率， 且发生血管再闭塞比例更低（P=0.025），预后良好患者明显增多［mＲS 评分为 0～1 分患者替罗非班组 70.7% (29/41) ，对照组 46.2% (18/39) ，P=0.026］，提示早期使用替罗非班联合阿替普酶较单独使用阿替普酶临床结局更好。

01 替罗非班单独使用

Zhu 等对 68 例患者单独使用替罗非班进行治疗，通过观察患者病死率、住院期间治疗效果以及随访调查，发现患者血管再通良好，并未检测到有出血症状。Lin 等对 25 例神经影像学检查未见明显动脉闭塞，且超过阿替普酶使用时间窗的急性缺血性卒中患者行替罗非班治疗，对照组入院后使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治疗，结果表明，替罗非班组无脑出血及死亡病例，且发病 7 d 及出院时的神经功能明显改善，NIHSS 评分低于对照组( P=0.045)，3 个月时替罗非班组较对照组预后更好 ( mＲS 评分 0～1 分患者比例:84%比52% ，P=0.016) ，表明单独使用替罗非班治疗缺血性卒中安全、有效。

02 替罗非班联合其他药物使用 

替罗非班联合 rt-PA: Seitz 等研究替罗非班与 rt-PA 联合应用治疗急性缺血性卒中的效果及安全性，共入选 192 例患者，先予以静脉推注20 mg rt-PA，接着静脉输入替罗非班48 h。患者治疗后 NIHSS 评分中位数较治疗前明显改善（P＜0.01），mRS 评分改善（中位数: 3分比4，P＜0.05）。47.9% ( 92/192) 的患者获得了较好的治疗效果( mＲS 评分为 0或1分) 。

表明替罗非班联合rt-PA 使用可以获得较好的治疗效果，而且不增加患者出血率。随着研究进展，两者在剂量与用药时机方面更为精确的联合使用可能会进一步降低出血风险以及改善患者神经功能和生活质量。

替罗非班联合尿激酶:Ihn 等研究替罗非班与尿激酶联合使用治疗急性缺血性卒中患者的疗效和安全性，共入选 13 例患者，其中颈内动脉或大脑中动脉闭塞 11 例，2 例患者为基底动脉闭塞;入院时 NIHSS 评分中位数为 18 分，从发病至使用替罗非班中位数时间为 135 min，到动脉内治疗中位数时间为 180 min，平均使用尿激酶量中位数为 200，000 U。出院时平均 NIHSS 评分为 6.6( 0～15) 分，在 3 个月的随访期间，13 例患者中 8 例神经功能改善。表明替罗非班联合尿激酶使用能够改善患者神经功能及预后。

三 替罗非班在血管内治疗中的应用

01 替罗非班在动脉溶栓中使用

与静脉给药相比，动脉使用替罗非班具有显著优点。首先，高剂量的替罗非班可以输送到目标血栓，在 40 min 内迅速减小甚至消除血栓， 从而实现快速有效地预防再闭塞。其次，小剂量的替罗非班动脉给药可以达到与大剂量静脉给药相同的抗血小板聚集效果，更大程度地减小出血等并发症的发生概率。最后， 替罗非班的量可以根据患者用药反应做出调整。      

Baik 等入选 3 例 M1 段阻塞的患者，动脉内使用替罗非班 40 min 后，均实现了远端血流量的改善，其中 2 例无狭窄残留，1 例患者重度残留狭窄。发病时患者 NIHSS 评分中位数为 18 分，术后 2 周NIHSS 评分中位数为 2 分，且无患者发生脑出血。表明动脉替罗非班治疗对于卒中患者血管再通有效且安全。  

Kim 等对 16 例患者行动脉内替罗非班治疗，通过断层扫描以及 MＲ 血管成像评估血管再通情况。16 例患者发病时 NIHSS 评分平均 (16.1 ±4.4)分，动脉使用替罗非班后，12 例患者血管造影改善，7 例实现血管完全再通，5 例部分再通。9 例患者 24 h 内临床善，9 例患者 3 个月内临床改善，其中 1 例患者发生颅内出血。试验结果表明，动脉内使用替罗非班可以有效溶解动脉血栓以及预防血管再闭塞，同时具有较高的安全性。

02 替罗非班在机械取栓、碎栓中应用

动静脉内溶栓治疗对于大部分缺血性卒中患者具有非常好的效果，然而有些血管内的凝血块或血栓体积较大，使用动静脉溶栓治疗无法溶解或效果较差，而新的血管内治疗技术如机械血栓清除 、机械固定 、支架置入等已经显示了对血管再通的有效性。     

Goh 等入选 13 例急性脑梗死患者( 5 例大脑中动脉近端，5 例颈内动脉，2 例基底动脉，1 例大脑中动脉远端， 均为急性血管闭塞) ，12 例患者应用250 μg 替罗非班，1 例应用 500 μg。所有闭塞血管在尝试 3 次支架取栓后均实现再通( 1 次，9 例; 2 次，2 例;3 次，2 例) ，其中 3 例发生手术并发症( 2 例蛛网膜下腔出血，1 例出血性转化) ，1 例患者死亡，8 例患者临床改善( mＲS 评分≤2 分) 。结果表明， 低剂量替罗非班联合机械碎栓可能提高血管再通率。

Kang 等在机械碎栓手术时若发现有血管再通后出现狭窄，则再次行机械碎栓辅以动脉内使用低剂量替罗非班，85. 7% ( 144 /168) 的患者最终血管再通，同时术后未出现症状性颅内出血病例，表明为防止机械碎栓术中血管再次狭窄，辅助使用替罗非班可能是有效和安全的。

Seo 等入选 18 例机械取栓失败患者，给予动脉内注射替罗非班行补救措施，18 例患者中，14 例实现了血管再通，未开通患者中 3 例行支架置入并实现了血管再通，治疗后 3 个月时 9 例( 50. 0% ) 功能预后良好( mＲS 评分≤2 分) ，表明替罗非班作为机械取栓失败的补救措施是有效的。

四 替罗非班在支架成形中的应用

支架置入闭塞动脉腔后，通过向血管壁挤压血栓，可将血栓压在支架下面，在闭塞动脉腔内形成一条通道，恢复对闭塞血管的供血 。但支架对血管壁产生的压力可能导致粥样硬化斑块破裂以及动脉内膜和内膜下成分损伤，引起血小板活化，导致血小板聚集和急性血栓形成 。在这种情况下，使用替罗非班能够有效控制血栓形成，减少再狭窄发生概率。     

Suh 等入选 11 例急性颅内血管闭塞患者，在支架置入术中辅以动脉内注入替罗非班，结果显示，8 例患者实现血管再通，除 2 例发生无症状性颅内出血外，无其他手术并发症发生。

综上所述，替罗非班在急性缺血性卒中治疗中，疗效已得到广泛认可，具有抑制血小板聚集、控制血栓形成并且溶解新鲜血栓作用，能有效预防卒中患者血管再闭塞及改善患者预后。

来源：鲁南恒康学术速递