头孢替坦酸的主要应用

背景及概述^[1]

在人类与感染性疾病的斗争中，抗生素类药物起到了极其重要的作用。据统计，我国抗生素类药物占整个药品销售14％的市场份额，在所有药物类型中名列首位。中国头孢类抗生素兴起于20世纪80年代初，头孢替坦(Cefotetan)，CAS号为69712-56-7，是一种常用的药物中间体，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素。其极性较小，水溶性差，临床上为方便使用，以其钠盐制成制剂形式，常用头孢替坦酸加碳酸氢钠成钠盐，调节pH＝4.0～6.5，然后采用冻干工艺制备得到冻干粉针。在制备头孢替坦酸的过程中需经历一个异构体转化的反应，所以最后的产品往往含有较多的头孢替坦酸的异构体。目前已经有了各种除去异构体的方法，通常选用氧化铝吸附或树酯吸附的方法将杂质沉淀分离，从而得到相对纯化头孢替坦溶液，用这种方法生产的头孢替坦酸的颜色较深（通常达Y6号色）、杂质仍然较多、同时收率低。

应用^[2]

头孢替坦酸是一种常用的药物中间体，主要用于制备头孢替坦二钠。头孢替坦二钠为一重要的甲氧基广谱抗菌头孢菌素，对革兰阳性和阴性菌均有抗菌活性，对阴性细菌的活性强于第1代和第2代头孢霉素，对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、变形杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、枸橼杆菌等有强大的活性，作用比头孢美唑、头孢西丁强。对β-内酰胺酶高度稳定。对各种类杆菌、梭状芽孢杆菌的活性比其他头孢菌素强大，对产气荚膜杆菌、内毒杆菌有良好的活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色葡萄球菌的抗菌性活性较强。

制备^[1，3]

方法1：一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其包括以下步骤：

1）7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时，对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；

2）调节反应液的PH值至4-6，加入有机溶剂萃取，萃取时搅拌10-30min，静置后形成分层；所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3：1；

3）收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液；所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05-0.2：1；

4）向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20：1；

5）合并步骤3）和步骤4）收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；

6）将步骤5）所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25℃，搅拌速度为100-250转/分钟；所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05-0.2：1；

7）过滤除去步骤6）结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30℃条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体。

方法2：一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体工艺方法的步骤如下：其工艺反应总体路线为异噻唑三钠与溴乙酰溴或氯乙酰氯衍生物反应成替坦活性酯后，再与7-MAC缩合。其具体制备过程如下：

(a)制备头孢替坦活性酯：

(1)将卤乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，是氯乙酸乙酯，在非极性溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMSO中加促进剂DM，与乙酸酯以用量为1：(1～0.95)，加入少量催化剂TPP(三苯磷)，催化剂用量为乙酸酯0.1-0.2倍，回流反应2-3小时，冷却，减压蒸馏除去溶剂，得到氯乙酰苯并噻唑硫酯；

(2)在极性溶剂如醇，及醇水混合液中，加入异噻唑三钠，加入碱性催化剂，溶解后加入(1)所得产品，投料比例为1：(1～1.05)，在回流状态下反应1-2小时，降温，随后进行酸化结晶，调节PH<3，使固体析出得到头孢替坦活性酯

(b)将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，一步制备高纯度的头孢替坦酸；

(c)制备头孢替坦酸：

(1)将7-MAC加入到非质子溶剂如THF、DMF、DMSO、乙腈等溶剂(特别是THF)中，降温至0°以下；

(2)加入有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等(特别是三乙胺)中，用量为1：3-4，溶解后加入替坦活性酯，比例为1：(1.05～1.1)，反应1-3小时，降温至-5度以下，缓慢加入事先准备好的氯化铝苯甲醚，用量为1：(3～4)，低温反应2-3小时，加入乙酸乙酯和纯化水搅拌提取，除去水层，加入5％碳酸钠溶液，保持PH＝6-7，分出有几层；

(3)水层加炭脱色后用烯酸中和(10-15％HCl或5％硫酸)至PH＝1-2，析出头孢替坦酸结晶。

主要参考资料

[1] CN201410024372.8一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法

[2] CN201810813585.7一种头孢替坦酸的制备方法

[3] CN201510862457.8一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法