水飞蓟宾葡甲胺的药理作用

背景及概述^[1-2]

水飞蓟宾为水飞蓟果的提取物，可提高肝细胞微粒体酶活性，加快肝脏的解毒能力，有明显的保肝作用，但由于其难溶于水，吸收效果较差，制备成水飞蓟宾葡甲胺复盐，可改善其水溶性，口服临床效果得到明显提高。研究发现，常温条件下，水飞蓟宾在水中的饱和溶解度为32.46ug/ml，水飞蓟宾葡甲胺在水中的饱和溶解度为4.56mg/ml。临床上为了提高其生物利用度，有将其制备成水飞蓟宾葡甲胺分散片、水飞蓟宾葡甲胺口腔崩解片、水飞蓟宾葡甲胺盐滴丸，及水飞蓟宾葡甲胺的肠溶制剂。虽然这些水飞蓟宾葡甲胺分散片、口腔崩解片、滴丸及肠溶制剂均能在一定程度上改善水飞蓟宾葡甲胺的口服生物利用度，但其提高有限。传统的水飞蓟宾葡甲胺合成方法是将水飞蓟宾及葡甲胺分别溶于无水乙醇或者甲醇中，加热回流，减压除乙醇(甲醇)，干燥、粉碎、过筛即得。此方法制备的产品质量不稳定，生产出的制剂溶出效果不理想，且水飞蓟宾葡甲胺含量只能达到90％左右，制成片剂的溶出度仅为85％左右。同时，因葡甲胺难溶于无水乙醇或者甲醇，反应条件变化会使其析出，从而使反应不完全，同时生产的水飞蓟宾葡甲胺亦略溶于乙醇，易析出，高温下易受破坏。

药理作用^[3]

动物实验显示：本品可增高肝细胞的微粒体酶活性，加速肝的解毒能力；也可降低四氯化碳引起的大鼠血清谷-丙氨基转移酶增高作用；还可稳定四氯化碳、鬼笔碱、硫化乙酰胺、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各种类型的肝损伤的细胞膜，而达到明显的肝脏保护作用。

毒理研究^[3]

小白鼠急性毒性试验的LD50值口服未能测出。 狗的亚急性毒性试验：经门给药后，心、肺、肝、肾、胰、脾、肠、肾上腺等组织，均未见显著的变化。 

适应症^[3]

水飞蓟宾葡甲胺用于急、慢性肝炎，初期肝硬化，中毒性肝损害的辅助治疗。

规格^[3]

50mg。

用法用量^[3]

口服。一日3次，一次100-200mg(2片-4片)，或遵医嘱。

不良反应^[3]

偶见有头晕，上腹部不适等反应。

制备^[1,4]

方法1：一种水飞蓟宾葡甲胺的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：

1)、分别将水飞蓟宾溶于8～12倍的无水乙醇中，将葡甲胺溶于2～3倍的水中，所说的倍数为质量体积之比；

2)、按照水飞蓟宾与葡甲胺的重量比例1∶0.4，混合回流2～3小时；

3)、减压除去乙醇，干燥得粗品；

4)、将粗品溶于适量的水中，缓慢加入NaCl饱和溶液，过滤得晶体状水飞蓟宾葡甲胺；

5)、将晶体状水飞蓟宾葡甲胺溶于乙醇中，再过滤，溶液减压蒸馏去除乙醇，干燥。

方法2：高纯度水飞蓟宾的制备：市售的水飞蓟宾质量参差不齐，为了获得高纯度的水飞蓟宾葡甲胺，必须要有高 纯度的水飞蓟宾，为此，对购买的水飞蓟宾进行精制，精制方法如下：取市售的水飞蓟宾6kg，加石油醚(沸程60-90℃)60L，加热回流1小时，放冷至室 温，减压抽滤，石油醚洗涤2次(1.5L×2)，压紧抽干，加乙醇60L，加热回流1小时，放冷至室 温，减压抽滤，乙醇洗涤2次(1.5L×2)，压紧抽干，80℃干燥，得5.58Kg，收率93.0％。按临床 研究用水飞蓟宾葡甲胺质量标准的含量测定项下色谱条件，用HPLC法测定，含水飞蓟宾不 少于99.5％(归一化法)即可应用，必要时可以再重结晶一次。水飞蓟宾葡甲胺的制备：取上述精制的水飞蓟宾1Kg，加无水乙醇10L，加热回流至溶解，精滤至储液器1，放 冷至室温；另取葡甲胺0.7Kg，加85％乙醇10L，回流至溶解，精滤至储液器2，放冷至室温。将 储液器1与微流体反应器输入管A相连，储液器2与微流体反应器输入管B相连，微流体反应 器的反应物料出口与负压喷雾干燥器的物料进口相连，调节微流管的浴温为15±1℃，分别 调节A、B定量泵输出量，使A泵输出的水飞蓟宾摩尔数与B泵输出的葡甲胺摩尔数相等，开启 微流体反应器和负压喷雾干燥器，收集水飞蓟宾葡甲胺，得1.58kg，收率为92.94％。

含量测定^[5]

一种水飞蓟宾葡甲胺含量的检测方法，包括以下步骤：

1)供试品的预处理：在分液漏斗中加入乙酸乙酯，将待测水飞蓟宾葡甲胺加入分液漏斗中，后将稀盐酸加入分液漏斗中，振摇萃取，静置，保留上层有机相，去除下层水相；

2)将上层有机相用水浴蒸馏或旋转蒸发器蒸干溶剂，得到粉末；

3)将粉末用甲醇溶解定容后，采用紫外分光光度法，以水飞蓟宾为对照品，在288nm的波长处测定水飞蓟宾、待测水飞蓟宾葡甲胺的吸光度，通过计算得到水飞蓟宾葡甲胺的含量。由于先采用萃取方法，将待测水飞蓟宾葡甲胺合成过程中多余的葡甲胺溶解至下层水相，使有效成分水飞蓟宾葡甲胺溶于上层有机相内，后用紫外分光光度法测试吸光度，有效避免葡甲胺对水飞蓟宾葡甲胺吸光度的影响，保证紫外分光光度法的测试准确性，使检测含量值与实际投料量偏差较小，从而保证临床用药的准确性。

主要参考资料

[1] CN200910210447.0 水飞蓟宾葡甲胺的制备方法

[2] CN201610587682.X 一种水飞蓟宾葡甲胺制剂

[3] 水飞蓟宾葡甲胺片

[4] CN201710102438.4 一种高纯度水飞蓟宾葡甲胺的生产工艺、药物组合物及其临床应用

[5] CN201811379676.0 一种水飞蓟宾葡甲胺含量的检测方法