他克莫司

概述免疫抑制作用药物监测药物相互作用不良反应他克莫司试剂级价格

他克莫司

CAS号:104987-11-3
英文名:Tacrolimus
中文名:他克莫司
CBNumber:CB9772399
分子式:C44H69NO12
分子量:804.02
MOL File:104987-11-3.mol

他克莫司化学性质

熔点 :113-115°C
沸点 :871.7±75.0 °C(Predicted)
密度 :1.19±0.1 g/cm3(Predicted)
闪点 :2℃
储存条件 :Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度 :DMSO: >3 mg/mL
形态 :solid
酸度系数(pKa) :9.97±0.70(Predicted)
颜色 :white
旋光性 (optical activity) :+62.223 (CHCl3)
水溶解性 :Freely soluble in DMSO or ethanol. Poorly soluble in water.Soluble in dimethyl sulfoxide, ethanol, water, acetone, chloroform, ethyl acetate, ether, methanol and dimethyl formamide.
BCS Class :2
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 2 months.
InChIKey :QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N
CAS 数据库 :104987-11-3(CAS DataBase Reference)

安全信息

危险品标志 :T,Xi,Xn,F
危险类别码 :25-36/37/38-36-20/21/22-11
安全说明 :45-36-26-36/37-16-60-20
危险品运输编号 :UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany :3
RTECS号 :KD4201200
危险等级 :6.1
海关编码 :29349990
毒害物质数据 :104987-11-3(Hazardous Substances Data)

他克莫司性质、用途与生产工艺

概述他克莫司是从链霉菌属中分离出的大环内酯类药，有很强的免疫抑制作用，能专一地结合及抑制钙调蛋白磷酸酶活性，抑制IL-2信号转录，从而抑制T细胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6产生及T细胞依赖的B细胞增殖作用。与另一种钙调蛋白磷酸酶抑制剂环孢素相比，他克莫司抑制T细胞活化的作用更强，不良反应少。

他克莫司（又称FK506，商品名：普乐可复），广泛用于各种器官移植术后的抗排斥治疗，也用于自身免疫疾病、肾脏病、血液系统疾病等的治疗。然而，他克莫司用药的个体差异极大，在用药的各个环节多种药物和食物均可能影响他克莫司的血药浓度。
免疫抑制作用他克莫司（Tarolimus，Tac，又称FK506），属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），于1990年代在移植领域推出后成为了实体器官移植(SOT)中大多数免疫抑制方案的基石。他克莫司免疫抑制作用机制主要是通过与Ｔ淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成Tac-FKBP-12复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化，在分子水平上干扰、抑制白细胞介素2（IL-2）的合成，抑制细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。
与环孢菌素相比，他克莫司的使用之所以彻底改变了肾移植的未来，是因为该药具有更高的移植物存活率、更高的药物耐受性、更低的排斥反应发生率及更少的副作用。KDIGO已于2009年建议将他克莫司作为肾脏移植的一线CNI，作为初始和长期维持免疫抑制治疗用药。然而，他克莫司浓度监测仍较复杂，用量不足会增加排斥的风险，而用量过度则会增加副作用的风险，主要是肾毒性、神经毒性、感染、恶性肿瘤、糖尿病和胃肠道不适。
药物监测他克莫司口服后在胃肠道吸收不完全，且个体差异大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5h 可达最高血药浓度，有些患者在1-3 h 达峰。他克莫司吸收后可广泛分布在体内，在心、肝、肾等组织中血药浓度较高。他克莫司主要经肝代谢，目前发现至少有9种代谢产物,其中缺甲基组被认为是肝微粒体的主要代谢产物，其代谢后主要由胆汁经粪便排出体外。
他克莫司的治疗窗窄，其治疗剂量接近于中毒剂量，不同个体的药代动力学特征和生物利用度存在较大差异，因此必须监测他克莫司血药浓度，并根据监测结果进行给药剂量的调整，从而在一定时间内尽快达到目标血药浓度。
药物相互作用他克莫司主要由肝脏CYP酶系统代谢，也是CYP酶的抑制剂，因此，同样经过CYP酶代谢的药物或者对CYP酶有影响的药物都会使得他克莫司的浓度产生波动。
增高血药浓度——抗真菌药（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、大环内酯类抗菌药（红霉素、克拉霉素）、钙通道阻滞剂类的降压药（地尔硫卓）等肝药酶抑制剂均可显著升高他克莫司的血药浓度；各种含铝、镁药物如氢氧化铝、磷酸铝、氢氧化镁、氧化镁可增加他克莫司暴露量，也应避免使用。
降低血药浓度——利福平、糖皮质激素等肝药酶诱导剂则会使他克莫司的血药浓度明显降低。
五味子甲素（五酯胶囊的主要成分）、黄连素（盐酸小檗碱）、大黄、复方甘草酸苷（甘草）、桑黄、联苯双酯、贯叶连翘等中药成分能影响他克莫司血药浓度，应避免同时服用。
因此在服用他克莫司期间，加用任何西药、中成药，都需要密切监测他克莫司浓度。另外，由于中草药的成分复杂，应尽量避免服用中草药、膏方等。
不良反应他克莫司可引起神经毒性、肾毒性、糖代谢紊乱等不良反应，并较环孢素高，也可导致感染、高血压、高胆固醇血症、多毛等不良反应，但较环孢素低。不良反应与用药剂量有关。静脉给药后可引起高血压、震颤、头痛、失眠、知觉失常、视觉失常(如白内障、弱视)、肾功能异常(如血肌酐增加、尿素氮及尿量增加或减少)、便秘、腹泻、恶心、高血钙、高血糖、低血磷、白细胞增生。偶有白细胞减少、贫血、过敏反应、增加感染的可能。口服给药对本品有较好耐受性，不良反应也相应减少。
化学性质单水合物：C44H69NO12?H2O。从乙腈中得无色棱状结晶，熔点127～129℃。[α] _D²⁰-84.4°(C=1.02，氯仿)。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，难溶于己烷或石油醚，不溶于水。急性毒性LD₅₀小鼠(mg／kg)：＞200腹腔注射。急性毒性LD⁵⁰雄、雌大鼠(mg/kg)：57．0，23.6静脉注射；134，194口服。
用途一种大环内酯物，可结合到FK506结合蛋白(FKBP)形成复合体，从而降低T细胞中肽酰脯氨酰异构酶活性。
用途他克莫司属大环内酯类抗生素。免疫抑制剂。作用机制和环孢菌素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成。用于器官移植的排异反应，对急性排异反应疗效更佳。
生产方法从Streptomyces tsukubaensis发酵得到。发酵过程如下：
将100m1种子液(含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈经斜面培养的S．Tsukubaensis No．9993种子，在30℃下培养4天。将该培养液移入装有201。相同种子液的、已于120℃：消毒过30min的30L发酵罐中，在30℃下培养2天，鼓人空气2L/min，搅拌300r/min。将16L该培养液植入装有1600L发酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸渍液，1%干酵母，0.1%碳酸钙和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒过30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min搅拌和1600L/min的空气流下发酵4天。
分离：1500L发酵液用25kg硅藻土辅助下过滤。滤饼用500L丙酮提取，提取液和滤液(1350L)合并，通过装有100LDiaion HP-20非离子吸收树脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd，．Japan产品)的柱子。用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脱。洗脱液在减压下浓缩至约剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，减压浓缩至剩油状物。该油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶(special silica gelgrade 12，Fuji(9evision Co，Japan产品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶剂，剩余的干燥粉末用8L同样的酸性硅胶柱层析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶剂，产生的干燥粉末用3.5L酸性硅胶柱层析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。得到的黄色油状剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅胶(230～400μm，Merck Co．，Ltd．IJSA产品)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L 1：1，后6L 1：2)、6L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩，得到34g白色粉末状的富吉霉素。将其溶于乙腈，减压浓缩。浓缩液在5℃放置过夜，得到22.7g棱状的结晶。再用乙腈重结晶，得到13.6g无色棱状结晶的纯的富吉霉素。