布南色林

概述基本信息药理作用药动学药物相互作用应用合成方法不良反应非典型抗精神分裂症药物国内专利信息布南色林试剂级价格

布南色林

CAS号:132810-10-7
英文名:Blonanserin
中文名:布南色林
CBNumber:CB91011174
分子式:C23H30FN3
分子量:367.5
MOL File:132810-10-7.mol

布南色林化学性质

熔点 :117-119°C
沸点 :540.8±50.0 °C(Predicted)
密度 :1.095±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Sealed in dry,Room Temperature
溶解度 :DMSO: ≥10mg/mL
形态 :powder
酸度系数(pKa) :7.66±0.10(Predicted)
颜色 :white to off-white
Merck :14,1319

安全信息

危险品标志 :Xn
危险类别码 :22
WGK Germany :1
RTECS号 :GY0175140
海关编码 :29339900
毒性 :mouse,LD,oral,> 500mg/kg (500mg/kg),United States Patent Document. Vol. #5021421,

布南色林性质、用途与生产工艺

概述
布南色林属5-羟色胺和多巴胺拮抗剂（SDA），是第二代非典型抗精神分裂症药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强。比市场上现有的抗精神病药的锥体外系的副作用反应较少。由日本住友制药株式会社开发上市。上市日期：2008年4月在日本上市。
基本信息布南色林(Blonanserin)为治疗精神分裂症的新药，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶。为高度选择性的5-HT2(5-羟色胺Ⅱ)受体和D2(多巴胺Ⅱ)受体拮抗药，对D1和肾上腺素α1、H1组胺受体和M1胆碱受体亲和力较小，具有安全性高、不良反应少等特点，临床主要用于治疗非典型性精神病。
药理作用 1.受体结合
布南色林对多巴胺D2、D3受体和5-HT2A受体有较强的亲和力，其对多巴胺D2受体的亲和力（抑制常数Ki＝0．14nmol/L－1）是氟哌啶醇（haloperidol，Ki＝2．73nmol/L－1）的20倍，是利司哌酮（risperidone，Ki＝13．2nmol/L－1）的94倍；与多数其他非典型抗精神病药物（包括利司哌酮）相比，布南色林对多巴胺D2受体的亲和力要比对5-HT2A受体的亲和力高几倍[2，3]。在体外实验中，布南色林对其他神经递质受体如多巴胺D1、D2、D4、D5受体，5-HT1A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3～7受体，组胺H1受体，M1胆碱受体和α1、α2和β－肾上腺素受体有低或很低的亲和力（Ki为26～14300mmol?L－1）。对α1－肾上腺素受体的拮抗程度被认为与抗精神病药物引起此类不良反应的发生有关。体外实验中布南色林对α1－肾上腺素受体的亲和力是氟哌啶醇的1／3，是利司哌酮的1／40，这些发现能部分解释精神分裂症患者服用布南色林比服用利司哌酮发生直立性低血压几率低的原因。布南色林的代谢产物N-去乙基化布南色林和布南色林一样对多巴胺D2、D3受体和5-HT2A受体有较高的亲和力，而对其他大部分受体（包括多巴胺D1受体、α1－肾上腺素受体、组胺H1受体和M1胆碱受体）的亲和力较低。N-去乙基化布南色林对5-HT2C和5-HT6受体的亲和力是其前药的3倍以上。值得注意的是，在体外动物模型中，N-去乙基化布南色林的药理作用是其前药的几分之一。
2.中枢神经系统效应
布南色林通常减弱多巴胺在大鼠内侧前额叶皮质引起的抑制神经元放电作用。一些动物模型显示布南色林有引起锥体外系不良反应（EPS）的可能性，而EPS确实是布南色林在临床治疗精神分裂症中最常见的不良反应。一些非典型抗精神病药物可降低惊厥阈值，研究发现某些非典型抗精神病药物在体外实验中能抑制老鼠后根神经元神经节γ-氨基丁酸（GABA）引起的浓度依赖性氯电流。在治疗浓度时，布南色林对GABA的抑制作用与临床癫痫发作有关（相关系数为0．82）；相反的，布南色林在浓度大于1μmol/L－1时则活化GABA产生氯电流。
药动学 1.吸收和分布
健康志愿者口服布南色林（包括单次顿服布南色林4～12mg和2mg?次－1，bid×10d）后，吸收迅速，达cmax中位数时间均≤2h。10名服用布南色林4mg/d－1的健康志愿者在5d内即可达到稳态血药浓度。在为期8wk的实验中（n＝19），布南色林日剂量为4～24mg，精神分裂症患者在服药1～2h后血浆浓度逐渐增加，并与药物剂量相关。对2个长期试验（n＝135）进行总体分析发现，AUC0～24h与日剂量（4～32mg）成比例；研究还发现健康志愿者在单次服用布南色林4～12mg后，其cmax与AUC随剂量增加而增加，但是与剂量不成比例。10名健康志愿者反复服用布南色林2mg?次－1，bid，与单次服用2mg相比没有明显的原型药物聚集，也没有显著的药物代谢产物聚集。
2.代谢和排泄
体外研究数据显示布南色林的代谢途径很广，主要通过CYP3A4代谢。该药的代谢通过使哌嗪环N-去乙基化和N-氧化及环辛烷环羟基化和氧化，此后与葡萄糖苷酸结合生成羟基化代谢产物。在所产生的主要代谢产物（N-去乙基化、7－羟基化、8－羟基化布南色林）中，N-去乙基化布南色林在体外具有最强的神经递质亲和力，但在动物模型体内N-去乙基化布南色林的药理活性比前药要低很多倍。研究发现6名高加索健康志愿者服用4mg带放射标记的布南色林后，该药主要以代谢产物的方式通过小便（59％）及大便（30％）排出，尚有不到5％的药物以原型从大便中排出，小便中未检测到原型药物。表1为布南色林的主要药动学参数
药物相互作用由于布南色林主要通过CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的药物如酮康唑（ketoconazole）等与其同时服用时，能增加布南色林的血药浓度，因此两者合用时需注意。例如，在一项12个健康高加索志愿者研究中，布南色林2．5mg和酮康唑400mg/d－1同服，布南色林平均血药浓度峰值（cmax）增加了13倍，药物血药浓度－时间曲线下面积（AUC）从0到最后均衡浓度所需的时间增加了16倍。其他CYP3A4抑制药与布南色林合用也可增加布南色林的作用，比如红霉素（erythromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、环孢素（ciclosporin）、地尔硫（diltiazem）和柚汁。上述研究中，当布南色林2mg?d－1与红霉素1200mg?d－1合用，其cmax增加2.4倍，AUClast增加2．5倍；当和柚汁合用时，cmax和AUClast均增加1．8倍。布南色林和CYP3A4酶的诱导剂如苯妥英钠（phenytoin）、卡马西平（carbamazepine）、利福平（rifampicin）等合用也需慎重。此外布南色林禁止与肾上腺素合用，因其可引起严重的低血压；亦不应与中枢神经系统镇静剂如巴比妥类合用。
应用主要用于治疗非典型性精神病
合成方法 1.以对氟苯甲酸甲酯为起始原料，经取代、水解及环化反应制得4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮，再经“一锅法”先与三氟甲磺酸酐反应形成活性酯，再经碘代反应得4-(4-氟苯基)-2-碘-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶，最后与N-乙基哌嗪在碘化亚铜和碳酸铯的作用下发生亲核取代反应制得布南色林，总收率46％。 src="/NewsImg/2017-12-26\2017122613453728940.jpg" />
图1为布南色林的合成路线1 2.由氟苯甲酸甲酯与乙腈在氢化钠碱性条件下缩合得对氟苯甲酰乙腈，再与75%的多聚磷酸和环辛酮环合，一步得到4－(4－氟苯基)－5，6，7，8，9，10－六氢－环辛烷并［b］吡啶－2(1H)－酮，与三溴氧磷发生溴化反应生成2－溴－4－(4－氟苯基)－5，6，7，8，9，10－六氢－环辛烷并［b］吡啶，最后与N－乙基哌嗪在碳酸钾、碘化钾催化下进行亲核取代反应，得到布南色林，总收率约52.2%。

图2为布南色林的合成路线2 3.对氟苯甲酸甲酯与乙腈缩合得对氟苯甲酰乙腈，在多聚磷酸中反应制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺，与环辛酮环合得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮，再用苯膦酰二氯化物氯化、与N-乙基哌嗪亲核取代，得抗精神病药布南色林，总收率约42％。

图3为布南色林的合成路线3
不良反应 1.恶性综合症
抗精神病药中比较严重的副作用，特别在一些高效价低剂量的抗精神病药物，其中以氟哌啶醇报道居多。其症状主要表现为:高烧、肌肉强直、磷酸肌酸激酶(CPK)增高。本症发病时，白血球的增加和磷酸肌酸激酶(CPK)上升较常见，临床致死原因为高烧持续，意识障碍、呼吸困难、循环虚脱、脱水症状，急性肾功能不全等。统计显示，布南色林在服用的过程出现恶性综合征的情况较少，其比率远低于5%。
2.对神经系统的影响
精神分裂症患者使用布南色林的长期治疗中，迟发性运动障碍较少出现。在减量服用以及间断性服用或者中止用药时，出现该症状，但其出现该症状的比率低于5%。在一项研究中，发现布南色林引起的迟发性运动障碍以及头晕的情况明显低于氟哌啶醇;但其引起迟发性运动障碍较利培酮高1.6倍。
3.对内分泌的影响
南色林对催乳素的影响跟疗程相关。在一项调查中发现，在长期服用患者研究中高泌乳素血症的发生率(20.9%～34.4%)较高，跟氟哌啶醇组相比没有明显的区别。然而，在短期服用患者中的研究表明，布南色林出现高泌乳素血症的比利培酮组明显减少。对机体中谷丙转氨酶以及谷草转氨酶的影响，布南色林治疗组明显低于利培酮组。
4.其他不良反应
精神分裂患者长期服用布南色林治疗中，患者耐受性良好。在长期治疗的患者中停药不良反应事件发生的情况较少(27.9%～31.5%)，严重不良反应发生率约为5.9%～9.8%。长期治疗中较常见不良反应是影响排尿(34.4%)，口干(14.8%)，便秘(12.8)，头晕(11.5%)等。
非典型抗精神分裂症药物精神分裂症是精神科常见疾病，自20世纪50年代初发现氯丙臻的抗精神病作用以来。精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表。主要作用机理为阻断多巴胺受体它们对精神分裂症的阳性症状（幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等）有较好疗效。同时锥体外系反应（EPS）常见，而对阴性症状（情感淡漠、思维贫乏、意志减退等）疗效差，非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平等。
布南色林与氟哌啶醇进行的8周双盲临床比较试验，有263例精神分裂症患者参加。8-24mg／天布南色林至少与4-12mg／天氟哌啶醇一样有效，均可提高最终全面改善级数（FGIR）得分(两药物对患者至少中等程度改善率分别为61.2%和51.3%)，锥体外系不良反应发生率较少(分别为52.7%和75.4%)。
国内专利信息 2008年1月布南色林由日本住友制药株式会社开发上市。本品为1989的化合物专利。专利已过期。
目前本品国内没有进口，根据《专利法》和《药品行政保护条例》，该药在中国不存在专利风险，也不具备在我国申请行政保护的条件。