吉列替尼

概述适应症临床试验生物活性靶点体外研究体内研究吉列替尼试剂级价格

吉列替尼

CAS号:1254053-43-4
英文名:Gilteritinib
中文名:吉列替尼
CBNumber:CB82725626
分子式:C29H44N8O3
分子量:552.71
MOL File:1254053-43-4.mol

吉列替尼化学性质

熔点 :>157°C (dec.)
沸点 :696.9±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.242±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (25 mg/ml)
形态 :solid
酸度系数(pKa) :14.39±0.50(Predicted)
颜色 :Off-white to pale pink
稳定性 :Stable for 1 year as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20°C for up to 3 months.

吉列替尼性质、用途与生产工艺

概述吉列替尼是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，能够对携带FLT3-ITD基因变异和FLT3酪氨酸激酶蛋白域基因变异的FLT3产生抑制作用，并且还能够在AML细胞系中抑制AXL受体的活性。
适应症吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂，靶向FTL3与Axl，获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病（AML）成人患者（约占患者总数的1/3）。基因突变需通过FDA批准的伴随诊断确认。
临床试验吉列替尼（Gilteritinib，ASP2215）是一种口服的FLT3/AXL抑制剂，具有抗FLT3-ITD和FLT3-TKD活性。前期临床试验显示该药在复发难治性FLT3阳性的AML患者具有疗效。新的I期临床试验在标准“3+7”方案诱导、大剂量阿糖胞苷巩固治疗中加入吉列替尼，并以此单药进行维持，在每天服药大于等于80mg的27例FLT3突变阳性的患者中，24例（88.9%）达CRc。其中17位患者接受120mg/天的剂量，耐受良好，并得到100%的CRc。目前该试验仍在继续当中，而该药已经分别在日本和美国FDA获批上市。
生物活性 Gilteritinib (ASP2215)是小分子FLT3/AXL抑制剂，对FLT3和AXL的IC50值为0.29 nM和0.73 nM。其抑制c-KIT的IC50值约为抑制FLT3的800倍。
靶点
Target Value
FLT3
(Cell-free assay) 0.29 nM
Axl
(Cell-free assay) 0.73 nM
体外研究
在表达突变型FLT3的MV4-11和MOLM-13、Ba/F3细胞中，Gilteritinib对FLT3-ITD（内部串联重复）和FLT3-D835Y具有有效的抑制活性。Gilteritinib在细胞实验和动物模型中，可降低FLT3及其下游靶点的磷酸化水平。在所检测的78种激酶中，浓度为1 nM或5 nM的Gilteritinib可抑制其中8种激酶活性（即抑制程度超过50%）。对MV4-11细胞进行Gilteritinib处理，处理48小时可诱导细胞凋亡。Gilteritinib处理24小时后还能下调抗凋亡蛋白如MCL-1、BCL2L10、survivin的表达。
体内研究在体内实验中，gilteritinib经口服后可在异种移植瘤组织中高水平地分布。在FLT3-driven的AML模型中，gilteritinib在肿瘤组织中的富集使FLT3活性降低、肿瘤消退并改善生存。gilteritinib的抗肿瘤活性与它对磷酸化FLT3和磷酸化STAT5的双重抑制相关。此外，在小鼠IBMT模型中，gilteritinib可降低白血病负担并延长生存时间。在小鼠模型中gilteritinib的处理没有明显毒性作用。