(RS)-盐酸度洛西汀

药理作用药代动力学适应证注意事项药物相互作用特殊人群用药禁忌

(RS)-盐酸度洛西汀

CAS号:116817-11-9
英文名:(RS)-N-Methyl-gama-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine hydrochloride
中文名:(RS)-盐酸度洛西汀
CBNumber:CB82129549
分子式:C19H21NOS
分子量:311.44
MOL File:116817-11-9.mol

(RS)-盐酸度洛西汀化学性质

沸点 :459.7±40.0 °C(Predicted)
密度 :1.146±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :2-8°C
酸度系数(pKa) :9.19±0.28(Predicted)

(RS)-盐酸度洛西汀性质、用途与生产工艺

药理作用盐酸度洛西汀为抗抑郁药度洛西汀的盐酸盐形式，由美国礼来公司研发成功，药理作用同度洛西汀，盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是新的选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重作用的抑制剂，具有抗抑郁作用，同时对中枢性疼痛有抑制作用。药理学特点是能抑制神经元突触前膜对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对多巴胺再摄取的抑制作用较低。盐酸度洛西汀的适应症是抑郁症，它对内源性和非内源性抑郁、以及抑郁症伴发的疼痛症状都有效。治疗剂量为60mg/d～120mg/d，安全性好，不良反应少，较常见的不良反应有恶心、口干、便秘、食欲低下、疲劳、嗜睡和出汗增多。另一个适应证是糖尿病性神经病变所致的疼痛。
【商品名】 Cymbalta
【别名】 LY-264453，LY-248686
【药效类别】抗抑郁药，治疗紧张性尿失禁
【CAS】 136434-34-9
【研制单位】日本Shionogi公司，美国Eli-Lilly公司
度洛西汀是一种选择性的5-HT与NE再摄取抑制剂(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-HT与NE再摄取的强抑制剂。对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA 受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。

图1为盐酸度洛西汀分子结构式。
药代动力学 吸收和分布：口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全，平均滞后2小时，药物开始被吸收(TLag)，口服6小时后度洛西汀达到最大血浆浓度(Cmax)。进食不影响Cmax，但是将延迟达峰时间6～10小时，略微降低吸收程度，约10%。晚间一次服药与晨间一次服药相比，度洛西汀的吸收滞后3小时，表观消除增加1/3。表观分布容积为1640L。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性(>90%)，主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用，肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。
代谢和排泄：口服给予C14标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的3%，提示度洛西汀代谢广泛，代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中CYP2D6和CYPIA2都可催化萘基环氧化，血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物，有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形(约占口服剂量的1%)，大部分(约占口服剂量的70%)以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出，大约20%经粪便排出。
适应证用于治疗抑郁症和治疗紧张性尿失禁。
2004年日本盐野义制药株式会社(Shionogi)获得了美国礼来公司(Eli-Lilly)的授权，对其研制的一种对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的摄取有双重抑制作用的化合物度洛西汀进行了进一步的开发。现有的研究资料已经表明，该药对紧张性尿失禁、抑郁症和肥胖等均有一定疗效。目前，该药治疗紧张性尿失禁和抗抑郁的临床实验均已完成。
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注意事项 1.肝肾功能不全，会明显减低度洛西汀的代谢和清除，不建议用于该类患者。
2.度洛西汀与酒精交互作用可能会造成肝损伤，通常不建议用于治疗酗酒患者。
3.临床试验中，度洛西汀与安慰剂相比，收缩压平均升高2mmHg，舒张压平均升高0.5mmHg。建议在治疗前及治疗中定期测量血压。
药物相互作用度洛西汀通过两种CYP2D6和CYP1A2代谢，中度抑制CYP2D6，但不抑制也不诱导CYP1A2和CYP3A4。与其他主要通过CYP2D6，且治疗窗狭窄的药物(如：TCAs、Ic类抗心律失常药物、吩噻嗪)时，应谨慎。
特殊人群用药【孕妇即哺乳期妇女用药】妊娠分类C，怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。对于孕妇，应权衡利弊决定是否服用本品。只有当潜在利益高于风险才可以使用，否则怀孕期及哺乳期内不应使用。
【儿童用药】目前尚缺乏在儿童中的足够临床经验。
【老年人用药】临床研究中未观察到老年人群与年轻人群在安全性和疗效方面的显著差异，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。
禁忌 1.禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。
2.禁止与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)联用，也不可以在MAOIs停药14天内使用本品；根据度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能开始使用MAOIs。
3.临床显示度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此未经控制的闭角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。