维格列汀

治疗2-型糖尿病药物药理作用合成方法不良反应生物活性靶点体外研究体内研究维格列汀试剂级价格

维格列汀

CAS号:274901-16-5
英文名:Vildagliptin
中文名:维格列汀
CBNumber:CB71449010
分子式:C17H25N3O2
分子量:303.4
MOL File:274901-16-5.mol

维格列汀化学性质

熔点 :153-155?C
比旋光度 :-78.3° (c = 9.73 in methanol)
沸点 :531.3±50.0 °C(Predicted)
密度 :1.27
闪点 :275.1℃
储存条件 :Keep in dark place,Inert atmosphere,Store in freezer, under -20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 45 mg/ml), in DMF (up to 20 mg/ml), or in Ethanol (up to 20 mg/ml).
形态 :solid
酸度系数(pKa) :15.05±0.40(Predicted)
颜色 :White
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO, DMF, or ethanol may be stored at -20°C for up to 3 months
InChI :InChI=1S/C17H25N3O2/c18-9-14-2-1-3-20(14)15(21)10-19-16-5-12-4-13(6-16)8-17(22,7-12)11-16/h12-14,19,22H,1-8,10-11H2/t12?,13?,14-,16?,17?/m0/s1
InChIKey :SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N
SMILES :N1(C(CNC23CC4CC(CC(O)(C4)C2)C3)=O)CCC[C@H]1C#N
CAS 数据库 :274901-16-5(CAS DataBase Reference)

安全信息

危险类别码 :28-38-41-48
安全说明 :24/25-26-28-36/37/39
危险品运输编号 :3077
海关编码 :29339900

维格列汀性质、用途与生产工艺

治疗2-型糖尿病药物维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)制药有限公司，2008年获准在欧盟上市，用于治疗2-型糖尿病。
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。
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药理作用维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP24抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽21(GLP21)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP21能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP21还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP24与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP21的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。本品通过与DPP24结合形成DPP24复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP21浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。
合成方法 L-脯氨酸经二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与氨气发生羰基氨基化反应，然后用盐酸脱去Boc保护基得L-脯氨酰胺（中间体4），L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(中间体2)，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(中间体3)，最后与3-氨基-1-金刚烷醇(4)发生亲核取代反应制得维格列汀。

图1为L-脯氨酰胺制备维格列汀的化学反应路线图。
不良反应 1.最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩晕和多汗。极少数用药患者出现了高血压症状，但与该药相关性不能肯定。几乎所有的研究结果证实，使用维格列汀低血糖发生率与使用安慰剂近似。
2.对照实验发现，与噻唑烷二酮类药物相比，使用维格列汀患者头痛、皮疹等不良反应的发生率相近，但因为不良反应终止治疗以及严重不良反应的发生率，都已维格列汀组为低。
生物活性 Vildagliptin (LAF-237)抑制DPP−4，IC50为2.3 nM。
靶点
Target Value
DPP-4
(Cell-free assay) 2.3 nM
体外研究
Vildagliptin是最稳定的DPP-IV抑制剂，结合DPP-IV的S1-和S2-催化位点，能够模拟P-1位点过渡态。
体内研究 Vildagliptin(以10 μmol/kg口服给药)是一种有效的，口服具有活性的血浆DPP-IV活性抑制剂，在肥胖的雄性Zucker大鼠体内，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中增加GLP-1的水平。在肥胖的雄性Zucker大鼠体内，Vildagliptin以10 μmol/kg口服给药，显著降低血糖波动，并刺激胰岛素分泌。Vildagliptin (1 μmol/kg, po)给药大约2小时后，对血浆DPP-IV活性具有最大抑制(95%)，而给药后30分钟内，对DPP-IV的抑制>50%，并且抑制作用在食蟹猴体内持续10小时以上。 Vildagliptin(60 mg/kg) 通过增加β细胞复制并减少细胞凋亡，增加胰腺β细胞量，并且增加的β细胞量在vildagliptin洗脱后维持12天。在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病成年雄性Sprague Dawley大鼠体内，Vildagliptin以10 mg/kg的剂量给药32周，防止神经纤维损失。