磷酸西他列汀

新型降糖药 DPP-4抑制剂生物活性靶点体外研究体内研究磷酸西他列汀试剂级价格

磷酸西他列汀

CAS号:654671-78-0
英文名:Sitagliptin phosphate
中文名:磷酸西他列汀
CBNumber:CB71179744
分子式:C16H15F6N5O.H3PO4
分子量:505.31
MOL File:654671-78-0.mol

磷酸西他列汀化学性质

熔点 :202-204°C
储存条件 :-20°C Freezer
溶解度 :Methanol (Slightly, Heated), Water (Sparingly, Sonicated)
形态 :Solid
颜色 :White to Off-White
InChI :InChI=1S/C16H15F6N5O.H3O4P/c17-10-6-12(19)11(18)4-8(10)3-9(23)5-14(28)26-1-2-27-13(7-26)24-25-15(27)16(20,21)22;1-5(2,3)4/h4,6,9H,1-3,5,7,23H2;(H3,1,2,3,4)
InChIKey :IQFYVLUXQXSJJN-UHFFFAOYSA-N
SMILES :C(C1=CC(F)=C(F)C=C1F)C(N)CC(=O)N1CCN2C(C(F)(F)F)=NN=C2C1.P(O)(O)(O)=O

磷酸西他列汀性质、用途与生产工艺

新型降糖药磷酸西他列汀是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂类药物，是一种新型降糖药,可提高人体自身降低过高血糖水平的能力,通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。本品的特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。经临床552例轻中度2型糖尿病患者验证，每天服一次磷酸西他列汀，每次服100毫克，服药12周后可使糖化血红蛋白降低0.6%-1.1%。不良反应发生率与安慰剂相似，最常报告的不良反应（发生率＞5%，且高于安慰剂）是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。
临床研究表明，磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，β细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及α细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。
DPP-4抑制剂磷酸西他列汀(商品名Januvia)是临床首个获批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，由德国默克公司开发研制，并于2006年在墨西哥及美国上市，2007年也获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。中国批准在即，目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。
磷酸西他列汀能够增强一种名为肠降血糖系统的人体生理性系统，产生生理性降糖功效。这个生理系统自身能够影响胰岛的β细胞和α细胞，有助于调节葡萄糖，而且只有β细胞功能紊乱造成胰岛素减少引起血糖升高，或因α细胞和β细胞功能紊乱造成肝脏葡萄糖合成失控进而引发血糖升高，DPP-4才会产生药效。
磷酸西他列汀存在葡萄糖水平依赖性，它不会一味地只知道降糖，更不会掠夺性地压榨胰岛，耗竭胰腺的功能。相反，试验证明，它具有长期保护人类β细胞的前景。此外，它不会导致体重增加、血糖降低等的副反应，患者对药物依从性也会大大提高。因此，理论上它的有效作用年限会大大超过目前的口服降糖药，患者的胰岛素依赖会大大延缓。
生物活性 Sitagliptin phosphate (MK-0431 phosphate) 是一种有效的 DPP4 抑制剂，在 Caco-2 细胞中，IC50 值为 19 nM。
靶点

IC50: 19 nM (DPP4, in Caco-2 cell extracts)
体外研究

Sitagliptin phosphate exhibits a potent inhibitory effect on DPP-4 with IC ₅₀ of 19 nM from Caco-2 cell extracts. Sitagliptin reduces in vitro migration of isolated splenic CD4 T-cells through a pathway involving cAMP/PKA/Rac1 activation. A recent study demonstrates that sitagliptin exerts a novel, direct action in order to stimulate GLP-1 secretion by the intestinal L cell through a DPP-4-independent, protein kinase A- and MEK-ERK1/2-dependent pathway. It therefore reduces the effect of autoimmunity on graft survival.
体内研究

In vivo, the ED ₅₀ value of sitagliptin phosphate for inhibition of plasma DPP-4 activity is calculated to be 2.3 mg/kg 7 hour postdose and 30 mg/kg 24 hour postdose in freely fed Han-Wistar rats. The streptozotocin-induced type 1 diabetes mouse model exhibits elevated DPP-4 levels in the plasma that can be substantially inhibited in mice on an Sitagliptin phosphate diet. This is achieved by a positive effect on the regulation of hyperglycemia, potentially through prolongation of islet graft survival. The plasma clearance and volume of distribution of Sitagliptin phosphate are higher in rats (40-48 mL/min/kg, 7-9 L/kg) than in dogs (9 mL/min/kg, 3 L/kg); and its half-life is shorter in rats,2 hours compared with 4 hours in dogs.
用途一种DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂，对Caco-2细胞提取物的IC50为19nM。