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米贝拉地尔

米贝拉地尔,116666-63-8,结构式
米贝拉地尔
  • CAS号:116666-63-8
  • 英文名:MIBEFRADIL
  • 中文名:米贝拉地尔
  • CBNumber:CB6503891
  • 分子式:C29H40Cl2FN3O3
  • 分子量:568.5506032
  • MOL File:116666-63-8.mol
米贝拉地尔化学性质
  • 熔点 :128℃
  • 储存条件 :under inert gas (nitrogen or Argon) at 2-8°C
  • 溶解度 :H2O: 24 mg/mL, soluble
  • 酸度系数(pKa) :4.8; 5.5(at 25℃)
  • 形态 :solid
  • 颜色 :white
  • 稳定性 :Hygroscopic
安全信息
  • WGK Germany :3
  • RTECS号 :AI8977250
  • 毒性 :LD50 in mice, rats (mg/kg): 35, 23 i.v.; >800, >800 orally (Clozel)

米贝拉地尔性质、用途与生产工艺

  • 概述 盐酸米贝拉地尔(mibefradil,Posicor,Ro40-5967),也称咪拉地尔,由瑞士罗氏公司研制生产,在欧洲、美国和日本上市,当初适应症为高血压、冠心病心绞痛和心力衰竭。美国批准上市时间为1997年8月,但1998年6月自愿撤市。投入巨资研制的心血管新药在不到1年的时间里就“寿终正寝”了,研发者与生产者都血本无归,其损失是惨重的。检索已经发表的研究其疗效和安全性文献、药品不良反应报告以及药品管理机构采取的措施,进行简要回顾与分析,通过前车之鉴,希望从原研厂家、医疗机构、医生和患者等不同视角,加深对我国新药临床评价研究的认识、加强新药上市再监控和药物相互作用的不良反应评估,以加快我国的新药研发进程。查询我国官方药品数据系统,未发现有国产或进口盐酸米贝拉地尔的相关产品。经PubMed检索mibefradil,到2011年12月17日截止,共有690条文献,与临床相关的156条,其中心血管疾病中高血压68条、冠心病心绞痛43条、心力衰竭24条;临床试验相关的89条。
  • 相互作用 米贝拉地尔批准适应症为高血压和冠心病心绞痛,临床中高血压多需要2种或2种以上药物的联合终身治疗,近年来钙通道拮抗剂、ACEI和ARB在临床上使用较为广泛,控制血压长效平稳,且不良反应少,受到医生和患者的认可。米贝拉地尔上市后临床观察报道可能有致命性的破坏心律作用,尤其和相关药物合用时,发生了心源性休克、横纹肌溶解、肾衰竭、恶性心律失常等。在基础研究中,T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔作为CYP3A4的抑制剂,在体外实验中可以抑制洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀的代谢,同时能够增加辛伐他汀的横纹肌溶解以及增加血液中地高辛的浓度。他克莫司是由细胞色素P450的3A4和2D6代谢,治疗窗窄;米贝拉地尔和他克莫司均为潜在的细胞色素P450抑制剂。有米贝拉地尔和他克莫司合用产生严重药动学的相互作用病例报告,62岁女性患者,肝移植术后,服用他克莫司,为控制高血压使用硝苯地平,因有踝关节水肿明显,用米贝拉地尔取代硝本地平,4d后,患者精神错乱、肾衰竭、血脂升高,这些均与他克莫司的毒性相匹配,他克莫司血液浓度达100ng/mL,接近治疗浓度(5~15ng/mL)的10倍,停服米贝拉地尔和他克莫司1周内症状恢复正常。
  • 生物活性 Mibefradil dihydrochloride (Ro 40-5967 dihydrochloride) 是一种钙离子通道 (calcium channel) 抑制剂,选择性作用于 T 型 Ca2+通道,作用于 T 型和 L 型通道,IC50 分别为 2.7 μM 和 18.6 μM。
  • 靶点

    IC50: 2.7 μM (T-type calcium channel), 18.6 μM (L-type calcium channel)

  • 体外研究

    Mibefradil dihydrochloride inhibits reversibly the T- and L-type currents with IC 50 values of 2.7 and 18.6 μM, respectively. The inhibition of the L-type current is voltage-dependent, whereas that of the T-type current is not. Ro 40-5967 blocks T-type current already at a holding potential of -100 mV At a higher concentration (20 µM), Mibefradil reduces the amplitude of excitatory junction potentials (by 37±10 %), slows the rate of repolarisation (by 44±16 %) and causes a significant membrane potential depolarisation (from −83±1 mV to −71±5 mV). At a higher Mibefradil concentration (20 µM) there is significant membrane potential depolarisation and a slowing of repolarisation. These actions of Mibefradil are consistent with K + channel inhibition, which has been shown to occur in human myoblasts and other cells.

  • 体内研究

    The hearing thresholds of the 24-26 week old C57BL/6J mice differ following the 4-week treatment period. The hearing threshold at 24 kHz is significantly decreased in the Mibefradil-treated and benidipine-treated groups compared with the saline-treated group (P<0.05). Compared with the saline-treated group, rats receiving Mibefradil or NSC 64013 show significant lower Ca V 3.2 expression in the spinal cord and DRG.

米贝拉地尔上下游产品信息
上游原料
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米贝拉地尔生产厂家
  • 公司名称:Leancare Ltd.
  • 联系电话:--
  • 电子邮件:enquiry@leancare.co.uk
  • 国家:英国
  • 产品数:6446
  • 优势度:42
  • 公司名称:TOCRIS-US
  • 联系电话:--
  • 电子邮件:customerservice@tocris.co.uk
  • 国家:英国
  • 产品数:5726
  • 优势度:77
  • 公司名称:MOLEKULA
  • 联系电话:--
  • 电子邮件:kevinbanks@molekula.com
  • 国家:英国
  • 产品数:6140
  • 优势度:66
  • 公司名称:Glentham Life Sciences
  • 联系电话:--
  • 电子邮件:info@glenthamls.com
  • 国家:英国
  • 产品数:1429
  • 优势度:0
  • 公司名称:Carbone Scientific CO., LTD
  • 联系电话:--
  • 电子邮件:sales@carbonesci.com
  • 国家:英国
  • 产品数:6666
  • 优势度:30
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