地尔硫卓

背景介绍概述药理作用合成路线适应症规格用法用量稳定性不良反应药物相互作用注意事项禁忌诊断要点处理原则相关药物简介主要参考资料地尔硫卓试剂级价格

地尔硫卓

CAS号:42399-41-7
英文名:Diltiazem
中文名:地尔硫卓
CBNumber:CB5715839
分子式:C22H26N2O4S
分子量:414.52
MOL File:42399-41-7.mol

地尔硫卓化学性质

熔点 :212 °C (decomp)
沸点 :594.4±50.0 °C(Predicted)
密度 :1.26±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C Freezer
溶解度 :Chloroform (Slightly), DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系数(pKa) :pKa 7.70 (Uncertain)
形态 :Solid
颜色 :White to Off-White
CAS 数据库 :42399-41-7(CAS DataBase Reference)
NIST化学物质信息 :Diltiazem(42399-41-7)
EPA化学物质信息 :1,5-Benzothiazepin-4(5H)-one, 3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, (2S,3S)- (42399-41-7)

安全信息

毒害物质数据 :42399-41-7(Hazardous Substances Data)

地尔硫卓性质、用途与生产工艺

背景介绍钙离子拮抗剂在临床上作为治疗冠心病、高血压病、心绞痛、心律失常以及其他心血管系统疾病已经取得诸多成果。
地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，对心血管的作用介于苯烷胺类及二氢吡啶类之间，具有轻度的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。在日本，欧洲及美国对其有效性都进行了大量临床研究。地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而对高血压、心律不齐、心绞痛有效。
目前地尔硫及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用。其治疗心率失常的机制为:通过抑制钙离子内流使4相自动除极斜率下降，有抑制窦房结及房室结自律性抑制房室结传导性，但对房室旁路无明显抑制作用；抑制心房电刺激引起的室上性快速心律不齐；此外尚有扩血管及轻度负性肌力作用。
另外，地尔硫与利尿剂、β受体拮抗剂或利尿剂加β受体拮抗剂相比，对防治中风、心肌梗死及其它心血管死亡一样有效。地尔硫在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。其可能机制为其逆转左室肥厚的功能；地尔硫较二氢吡啶类钙拮抗剂相比其交感兴奋性较低，且没有二氢吡啶类钙拮抗剂常有的腿肿、脸红等并发症。地尔硫与噻嗪类利尿剂及β受体拮抗剂相比，其总死亡率及主要心血管事件发生率无明显差异。
概述钙离子拮抗剂在临床上作为治疗冠心病、高血压病、心绞痛、心律失常以及其他心血管系统疾病已经取得诸多成果。地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，对心血管的作用介于苯烷胺类及二氢吡啶类之间，具有轻度的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。在日本，欧洲及美国对其有效性都进行了大量临床研究。地尔硫通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，从而对高血压、心律不齐、心绞痛有效。目前地尔硫及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用。其治疗心率失常的机制为:通过抑制钙离子内流使4相自动除极斜率下降，有抑制窦房结及房室结自律性抑制房室结传导性，但对房室旁路无明显抑制作用；抑制心房电刺激引起的室上性快速心律不齐；此外尚有扩血管及轻度负性肌力作用。另外，地尔硫与利尿剂、β受体拮抗剂或利尿剂加β受体拮抗剂相比，对防治中风、心肌梗死及其它心血管死亡一样有效。地尔硫在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。其可能机制为其逆转左室肥厚的功能；地尔硫较二氢吡啶类钙拮抗剂相比其交感兴奋性较低，且没有二氢吡啶类钙拮抗剂常有的腿肿、脸红等并发症。地尔硫与噻嗪类利尿剂及β受体拮抗剂相比，其总死亡率及主要心血管事件发生率无明显差异。作为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的代表药物，地尔硫卓能够在动作电位 2 相与慢钙离子通道结合，防止钙离子向细胞内流动，使冠状动脉和外周血管明显扩张。地尔硫卓同时还可阻断钾离子外流和钠离子内流，延长房室结的有效不应期。对动脉血管有较强的扩张作用，降低周围血管阻力故产生明显的降压作用，可以消除冠脉血管痉挛，增加冠状动脉供血，改善心肌血供。此外对儿茶酚胺、乙酰胆碱、组胺等血管活性物质和血小板具有一定抑制作用。地尔硫卓作为一种选择性非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。在治疗心血管疾病方面应用范围较广，疗效较显著。通过抑制钙离子向末梢血管、冠状血管平滑肌细胞及房室结细胞内流而达到扩张血管、松弛周围动脉血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而发挥其降压作用，临床可用于各种性质高血压，尤其对高血压急症合并心律失常、心绞痛患者尤为适用，钙通道阻滞对缺血性急性肾衰有防治作用，在高血压患者中对肾脏有一定保护作用。缺点是地尔硫卓口服制剂的生物利用度比较低，血药浓度达峰时间较长，所以地尔硫卓口服制剂临床主要用于轻微高血压患者及变异型心绞痛的治疗。地尔硫卓用于高血压治疗时，要求药物起效迅速，短时间内能够达到治疗目的，这样才能确保患者靶器官的损害降到最低。而且持续时间短，停药后作用消失快。因此应该首选静脉用药，静脉用药可以精确调控。
药理作用
地尔硫卓为钙离子通道阻滞剂，可缓解心绞痛，可使血压降低，有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。
合成路线乙基对甲氧基（I）在丙酮中与N-溴代琥珀酰亚胺反应生成外消旋赤溴代醇（II），（II）用丁酸酐酯化，生成外消旋溴酯（III）。（III）使用Candida cylindracea的脂肪酶动力学拆分生成（S，S）-对映体，对映选择性水解生成手性溴代醇（V），（V）中加入NaOMe生成环氧化物（VI）。（VI）与2-氨基苯硫酚（VII）缩合生成终产物地尔硫卓(VIII)，具体反应过程如下：
适应症可用于治疗室上性心律失常，心绞痛及老年人高血压等
规格注射用盐酸盐粉针剂：每支10mg，50mg。pH(5mg/mL)：3.7～4.1
用法用量用法用量：
片剂，每次30 ～60毫克，每日3次，
静注：初次为10mg，或按0.15～0.25mg/kg 计算剂量，临用前用氯化钠或葡萄糖注射液5～10mL 溶解稀释，在3min 内缓慢注射，15min 后可重复，也可按体重5～15μg/(kg•min)静滴
适宜溶剂：
静注：10mg 溶于注射用水或0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液5mL;静滴：10～50mg 稀释于5%～10%葡萄糖注射液250～500mL。
给药速度：
静注：1～3min;静滴：1～4h，滴速5～15μg/(kg•min)。
稳定性注射用粉针剂应在控温的室温下保存，并避免冷冻。配制好的注射液室温下24h 内保持稳定。PVC 对本品有吸附作用，会引起本品的损失，尤其是pH 值中性或碱性时损失较大。
不良反应最常见的不良反应有水肿、头痛、恶心、眩晕、皮疹、无力等;应用本品时急性肝损害为罕见情况
药物相互作用与β肾上腺素受体阻断药应避免在同时或相近的时间内给予
注意事项 1.儿童应用本品安全性和有效性尚未确定。本品在肝内代谢由肾和胆汁排泄，长期给药应定期实验室监测
2.窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞、心功能不全者禁用，孕妇及对本药过敏者禁用，Ⅰ度房室传导阻滞、哺乳期妇女慎用。
3.静注仅用于室上性心动过速、快速型房颤，宜在心电监护下进行。
4.本品禁止与β受体阻滞剂同用。
5.本品缓释片宜吞服
禁忌孕妇以及病窦综合征、室性心动过速、严重心衰、Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞(安装心室起搏器则例外)、血压<90mmHg、急性心肌梗死和肺充血患者及对本品过敏者禁用，新生儿禁用含苯甲醇的注射剂。肝肾功能受损患者慎用。
诊断要点中毒表现：
1. 心动过缓，心率<40次/分钟，窦性停搏，Ⅲ°房室传导阻滞。
2. 加重或诱发心功能不全，心衰、肺水肿可致死。
3. 晕厥、昏睡、昏迷。
4. 黄疸，肝肿大，血清转氨酶升高。
5. 白细胞减少，血小板减少。
6. 剥脱性皮炎、脓疮性皮炎。
处理原则 1. 误服大量时，立即催吐、洗胃，导泻处理。
2. 10%氯化钙10ml加入葡萄糖液20ml内，缓慢静注，随后每小时应给20～50mg/kg 持续静滴，在用药后30分钟及以后每2小时测1次血钙，使血钙浓度维持在2mmol/L。
3. 心动过缓或高度房室传导阻滞时，应用阿托品、异丙肾上腺素;必要时可安装临时心脏起搏器。
4. 心功能不全者，应限制输液速度，可应用异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿剂等。
5. 低血压，可给予多巴胺或去甲肾上腺素等。
6. 其他对症治疗
相关药物简介胺碘酮：
胺碘酮，英文名称Cordarone，是目前应用最广泛的一个抗心律失常药物，它属Ⅲ 类作用为主的多通道阻滞剂，能终止各种室上性和室性快速心律失常，无论对自律性增加、触发活性或折返激动都有效。因其促心律失常作用小、不影响室内传导、无负性肌力反应、不增加起搏阈值、有良好的抗颤作用，所以主要用于各种器质性心脏病、急性冠状动脉综合征、心肌肥厚、左室功能不全、室内传导阻滞中抗快速的心律失常。胺碘酮可作为有症状性房颤伴左室功能不全或慢性心衰的一线治疗，可用于导致心脏骤停的恶性心律失常及血流动力学稳定的室速，此外也可作为ICD的辅助用药，减少放电次数。心脏外科围手术期可预防性应用胺碘酮。胺碘酮合用β受体阻滞剂可有效控制电风暴。
胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，因此慢性应用可诱发甲减或甲亢，也能引起肺纤维化等心外副作用，因此应严格掌握适应证，并在应用中加强随访。急性静脉应用中可出现低血压、心动过缓、静脉炎，因此需有心电和血压监护，并选用大静脉滴注。
主要参考资料 [1]刘玉华等. 地尔硫卓的临床作用. 《中华中西医杂志》2004年第16期.
[2]高峰. 地尔硫卓治疗高血压急症的临床观察. 中西医结合心脑血管病杂志. 2011，9(3):376-377.
[3]唐镜波主编.452种注射剂安全应用与配伍.郑州：河南科学技术出版社.2014.
[4]McCague, R.; Wang, S.; Taylor, S.J.C. (Celltech Group plc); Chiral arylpropionates and their use. WO 9413828.
[5]刘珍才主编.实用中毒急救数字手册.天津：天津科学技术出版社.2009.
[6]轩宇鹏编著. 冠心病百科大全.西安：陕西科学技术出版社.2010.第190页.
[7]中国生物医学工程学会心律分会, 中华医学会心血管病学分会, 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组. 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008). 中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，22(5):377-385.
用途医药中间体