米贝拉地尔

概述相互作用生物活性靶点体外研究体内研究

米贝拉地尔

CAS号:116666-63-8
英文名:MIBEFRADIL
中文名:米贝拉地尔
CBNumber:CB6503891
分子式:C29H40Cl2FN3O3
分子量:568.5506032
MOL File:116666-63-8.mol

米贝拉地尔化学性质

熔点 :128℃
储存条件 :under inert gas (nitrogen or Argon) at 2-8°C
溶解度 :H₂O: 24 mg/mL, soluble
酸度系数(pKa) :4.8; 5.5(at 25℃)
形态 :solid
颜色 :white
稳定性 :Hygroscopic

安全信息

WGK Germany :3
RTECS号 :AI8977250
毒性 :LD50 in mice, rats (mg/kg): 35, 23 i.v.; >800, >800 orally (Clozel)

米贝拉地尔性质、用途与生产工艺

概述盐酸米贝拉地尔（mibefradil，Posicor，Ro40-5967），也称咪拉地尔，由瑞士罗氏公司研制生产，在欧洲、美国和日本上市，当初适应症为高血压、冠心病心绞痛和心力衰竭。美国批准上市时间为1997年8月，但1998年6月自愿撤市。投入巨资研制的心血管新药在不到1年的时间里就“寿终正寝”了，研发者与生产者都血本无归，其损失是惨重的。检索已经发表的研究其疗效和安全性文献、药品不良反应报告以及药品管理机构采取的措施，进行简要回顾与分析，通过前车之鉴，希望从原研厂家、医疗机构、医生和患者等不同视角，加深对我国新药临床评价研究的认识、加强新药上市再监控和药物相互作用的不良反应评估，以加快我国的新药研发进程。查询我国官方药品数据系统，未发现有国产或进口盐酸米贝拉地尔的相关产品。经PubMed检索mibefradil，到2011年12月17日截止，共有690条文献，与临床相关的156条，其中心血管疾病中高血压68条、冠心病心绞痛43条、心力衰竭24条；临床试验相关的89条。
相互作用米贝拉地尔批准适应症为高血压和冠心病心绞痛，临床中高血压多需要2种或2种以上药物的联合终身治疗，近年来钙通道拮抗剂、ACEI和ARB在临床上使用较为广泛，控制血压长效平稳，且不良反应少，受到医生和患者的认可。米贝拉地尔上市后临床观察报道可能有致命性的破坏心律作用，尤其和相关药物合用时，发生了心源性休克、横纹肌溶解、肾衰竭、恶性心律失常等。在基础研究中，T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔作为CYP3A4的抑制剂，在体外实验中可以抑制洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀的代谢，同时能够增加辛伐他汀的横纹肌溶解以及增加血液中地高辛的浓度。他克莫司是由细胞色素P450的3A4和2D6代谢，治疗窗窄；米贝拉地尔和他克莫司均为潜在的细胞色素P450抑制剂。有米贝拉地尔和他克莫司合用产生严重药动学的相互作用病例报告，62岁女性患者，肝移植术后，服用他克莫司，为控制高血压使用硝苯地平，因有踝关节水肿明显，用米贝拉地尔取代硝本地平，4d后，患者精神错乱、肾衰竭、血脂升高，这些均与他克莫司的毒性相匹配，他克莫司血液浓度达100ng/mL，接近治疗浓度（5～15ng/mL）的10倍，停服米贝拉地尔和他克莫司1周内症状恢复正常。
生物活性 Mibefradil dihydrochloride (Ro 40-5967 dihydrochloride) 是一种钙离子通道 (calcium channel) 抑制剂，选择性作用于 T 型 Ca2+通道，作用于 T 型和 L 型通道，IC50 分别为 2.7 μM 和 18.6 μM。
靶点

IC50: 2.7 μM (T-type calcium channel), 18.6 μM (L-type calcium channel)
体外研究

Mibefradil dihydrochloride inhibits reversibly the T- and L-type currents with IC ₅₀ values of 2.7 and 18.6 μM, respectively. The inhibition of the L-type current is voltage-dependent, whereas that of the T-type current is not. Ro 40-5967 blocks T-type current already at a holding potential of -100 mV At a higher concentration (20 µM), Mibefradil reduces the amplitude of excitatory junction potentials (by 37±10 %), slows the rate of repolarisation (by 44±16 %) and causes a significant membrane potential depolarisation (from −83±1 mV to −71±5 mV). At a higher Mibefradil concentration (20 µM) there is significant membrane potential depolarisation and a slowing of repolarisation. These actions of Mibefradil are consistent with K ⁺ channel inhibition, which has been shown to occur in human myoblasts and other cells.
体内研究

The hearing thresholds of the 24-26 week old C57BL/6J mice differ following the 4-week treatment period. The hearing threshold at 24 kHz is significantly decreased in the Mibefradil-treated and benidipine-treated groups compared with the saline-treated group (P<0.05). Compared with the saline-treated group, rats receiving Mibefradil or NSC 64013 show significant lower Ca _V 3.2 expression in the spinal cord and DRG.