巴洛沙韦酯

概述适应症制备抗流感病毒药作用机制适应症巴洛沙韦酯试剂级价格

巴洛沙韦酯

CAS号:1985606-14-1
英文名:Baloxavir marboxil
中文名:巴洛沙韦酯
CBNumber:CB63361382
分子式:C27H23F2N3O7S
分子量:571.55
MOL File:1985606-14-1.mol

巴洛沙韦酯化学性质

沸点 :712.8±70.0 °C(Predicted)
密度 :1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度 :DMSO:45.0(Max Conc. mg/mL);78.73(Max Conc. mM)
形态 :A crystalline solid
酸度系数(pKa) :-1.46±0.40(Predicted)
颜色 :White to yellow
InChIKey :HKVHAHZGMLTCDW-BWFGELNCSA-N
SMILES :C(O)(=O)OC(OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@H]1C3=CC=C(F)C(F)=C3CSC3=CC=CC=C31)[C@]1([H])COCCN1C2=O)C

巴洛沙韦酯性质、用途与生产工艺

概述 2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavirmarboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。
适应症巴洛沙韦酯适用于≥12岁、罹患急性无并发症流感，在症状出现不超过48h的患者。应注意用药的局限性：流感病毒随时间变化，并存在病毒类型和亚型等因素，一旦出现病毒的耐药性和病毒的致病力变化，可能会削弱抗病毒药的临床疗效，在决定是否服用巴沙洛韦酯时，应考虑当地流行的病毒株对药物敏感性的可用信息。
制备
日本专利JP6212678报道了巴洛沙韦酯的合成方法，利用3,4-二氟苯甲酸为原料在LDA作用下与DMF反应得到2-甲酰基-3,4-二氟苯甲酸，然后与苯硫酚形成硫代缩醛后再利用硼烷还原并分离得到2-苯硫甲基-3,4-二氟苯甲酸，再PPA关环得到7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮，最后在硼氢化钠还原下得到关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇。利用3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸经过酯化后与肼基甲酸叔丁酯反应得到3-(苄氧基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯水合物，然后与2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙胺发生氨酯交换反应，再在甲磺酸作用下环合得到7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮半水合物，接着与(R)-四氢呋喃-2-甲酸缩合后结晶拆分再脱去手性辅基得到关键手性母环分子(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。然后利用该关键母环分子在格氏试剂作用下与正己醇发生交换反应，再与关键硫卓片段7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇对接，最后脱丁基并与氯甲酸碳酸甲酯缩合得到最终产品巴洛沙韦酯。
抗流感病毒药巴洛沙韦酯是前体药物，进入体内水解为活性物质巴洛沙韦，发挥抗流感病毒的活性。
巴洛沙韦是一种具有全新作用机制的抗流感药物，可抑制流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶，从而阻断病毒自身mRNA 的转录。巴洛沙韦半衰期约80小时，仅需服药1次。
作用机制巴洛沙韦酯是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有抗病毒疗法不同，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶。与这些药物相比，巴洛沙韦靶向病毒复制周期的更早阶段。
适应症巴洛沙韦酯（baloxavir marboxil）是流感病毒cap依赖型核酸内切酶的一种选择性抑制剂。该药已在甲型和乙型流感病毒感染（包括对目前抗病毒剂耐药的病毒株）的临床前模型中显示出治疗活性。
巴洛沙韦酯在2018年获FDA批准上市，是具有新型作用机制的抗流感新药，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。
巴洛沙韦是由盐野义制药研发，并与罗氏公司，包括罗氏子公司美国基因泰克，签署了共同全球开发和商业化巴洛沙韦的协议，目前盐野义/罗氏在国内正在开展巴洛沙韦酯的流感3期临床。