沙库巴曲

药理作用诺华心血管新药LCZ696 市场分析生物活性靶点体外研究体内研究

沙库巴曲

CAS号:149709-62-6
英文名:AHU-377
中文名:沙库巴曲
CBNumber:CB62627304
分子式:C24H29NO5
分子量:411.49
MOL File:149709-62-6.mol

沙库巴曲化学性质

沸点 :656.9±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.151±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度 :≥41.1 mg/mL in DMSO; ≥21.45 mg/mL in H2O with ultrasonic; ≥26.85 mg/mL in EtOH with ultrasonic
形态 :oil
酸度系数(pKa) :4.72±0.10(Predicted)
颜色 :colorless

沙库巴曲性质、用途与生产工艺

药理作用 AHU377和血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物。AHU377是一种前体药物,它可以转换酶乳沟LBQ657乙酯的活动形式。目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利。
该药物临床试验中，针对一个双盲二期试验患者的轻度至中度高血压，对其用于100至400毫克的剂量组合药物，80至320毫克的缬沙坦，200毫克的neprilysin抑制剂或安慰剂。组合药物的效果比仅与缬沙坦等药物效果更为显著，且耐受性良好，无血管性水肿的报告。LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益：
（1）心血管疾病死亡风险降低20%（p=0.00004）。
（2）心脏衰竭住院率降低21%（p=0.00004）。
（3）全因死亡风险降低16%（p=0.0005）。
（4）总体而言，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低20%（p=0.0000002）。
诺华心血管新药LCZ696 根据诺华公司最近公布的一项研究数据显示，公司正在研发的心血管药物LCZ696或将成为公司新希望。目前研究显示这一药物在改善心脏病造成的心血管坏死等症状上有良好效果。
LCZ696是一种结合了诺华的Diovan和正处于研究阶段的AHU-377的药物，一些分析人士也对这种药物给予了很高评价并认为诺华公司可能最早将于明年提交FDA审核，一旦获得通过将使诺华公司在心血管药物领域再下一城。
不过，尽管诺华公司对LCZ696表现出很高的期待。但是考虑到其serelaxin在FDA和欧盟医药管理部门的挫折，诺华公司还有很长一段路要走。
The news came straight from Basel as investigators around the world were wrapping up the big scientific meeting of the American College of Cardiology.
市场分析在药物研发领域，大多数II期成功的新药项目，总是会引来一系列竞争对手项目。而LCZ696的表现如此突出，令业界震惊，同时预测，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。一些分析师预测，LCZ696销售峰值高达80亿美元，而德意志银行分析师预计，鉴于LCZ696降低心血管关键风险的优越表现，该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据稍有差异，但毫无疑问的是，LCZ696将成为超级重磅明星，将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
生物活性 Sacubitril (AHU-377) 是有效的NEP抑制剂，IC50值为5 nM。Sacubitril 是研究心力衰竭药物 LCZ696 的一个组分。
靶点

IC50: 5 nM (NEP)
体外研究

Sacubitril (AHU-377) is a single molecule that is comprised of molecular moieties of valsartan, an ARB, and Sacubitril (AHU-377), a neprilysin inhibitor (1:1 ratio). Sacubitril (AHU-377) is converted by enzymatic cleavage of the ethyl ester into the active neprilysin inhibiting metabolite LBQ657. The inactive NEPi precursor, Sacubitril (AHU-377), does not inhibit collagen accumulation in fibroblasts nor cardiac myocyte hypertrophy. In cardiac fibroblasts, the active NEPi LBQ657 had no discernible effects. In contrast, LBQ657 modestly inhibits cardiac myocyte hypertrophy.
体内研究

In humans, Sacubitril (AHU-377) (t _max 0.5-1.1 h) are absorbed quickly. Sacubitril (AHU-377) is converted rapidly into LBQ657 with its t _max being reached in 1.9-3.5 h. Mean t _1/2 values for the biologically active LBQ657 is 9.9-11.1 h. In vehicle-treated dogs, ANF increases urinary sodium excretion from 17.3±3.6 to 199.5±18.4 pequivkglmin. This effect is potentiated significantly in animals which receive Sacubitril (AHU-377). Urinary volume is also potentiated in animals which receive an iv administration of Sacubitril (AHU-377).