氢溴酸加兰他敏

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氢溴酸加兰他敏

CAS号:510-77-0
英文名:GALANTHAMINONE
中文名:氢溴酸加兰他敏
CBNumber:CB4774651
分子式:C17H19NO3
分子量:285.34
MOL File:510-77-0.mol

氢溴酸加兰他敏化学性质

熔点 :175-180°C (dec.)
沸点 :397.4±42.0 °C(Predicted)
密度 :1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Sealed in dry,2-8°C
溶解度 :DMSO : 10 mg/mL (35.05 mM; Need ultrasonic)H2O : < 0.1 mg/mL (insoluble)
形态 :Cryst.
酸度系数(pKa) :7.84±0.20(Predicted)
颜色 :White to off-white

氢溴酸加兰他敏性质、用途与生产工艺

理化性质白色结晶性粉末，无臭，味苦。熔点258—264℃。溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿、乙醚和苯。与钼酸铵溶液反应后，水浴蒸干，加硫酸显蓝绿色。将加兰他敏加热溶于无水乙醇中，通入溴化氢即得。
抗胆碱酯酶药，氢溴酸加兰他敏与新斯的明相比，作用弱，毒性低。由于提高胆碱受体的感受性，使骨骼肌中受阻抑的神经肌肉传导恢复，改善因神经肌肉传导障碍引起的麻痹状态，从而增强其运动功能。本品可透过血脑屏障，中枢作用较强，早期临床上主要用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力等。
药理作用氢溴酸加兰他敏是一种高度选择性的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，无肝毒性。中国药典已经收载用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，现在新的作用表明可治疗轻度和中度的阿尔茨海默氏病（老年痴呆），对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
2010年5月22日，杨森在上海宣布其治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的药物氢溴酸加兰他敏片在中国正式上市。
阿尔茨海默症 (AD) 是一种慢性原发、进行性脑变性疾病，属于非正常衰老状态的早老性痴呆病症；表现为大脑皮层获得性高级功能的全面障碍和认知功能明显受损，脑功能退化衰亡，并伴有行为或人格方面的改变。经过近10年的临床表明，乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂对AD具有一定的治疗作用，已成为AD的一线治疗药物，确认了其有效缓解认知功能障碍的地位，产品销售量占据了抗痴呆药物中的最大份额。其主要药物他克林、利斯的明、多奈哌齐、加兰他敏已是这一领域中的代表性品种，从而也推动了痴呆治疗药品市场的发展进程。
氢溴酸加兰他敏最初适用于逆转神经肌肉阻滞、小儿麻痹后遗症及重症肌无力的治疗，后被开发成为轻中度AD治疗药物，目前杨森公司的产品力益临已经在全球40多个国家上市。作为一种治疗轻中度AD的新型药物，氢溴酸加兰他敏具有针对胆碱能系统的双重作用机制，既调节烟碱受体又抑制乙酰胆碱酯酶。
加兰他敏氢溴酸加兰他敏是可逆性胆碱酯酶(ChE)抑制剂加兰他敏的氢溴酸盐形式，加兰他敏是50年代前苏联学者所发现的菲啶类生物碱，是可逆性胆碱酯酶(ChE)抑制剂，能选择性地抑制真性胆碱酯酶(AChE)。加兰他敏属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其药物成份与欧洲山区水仙花鳞茎提取的生物碱相同，该植物药在一些国家、地区已经有过30多年的临床应用，用于治疗逆转神经肌肉阻滞、重症肌无力和幼儿脑型麻痹症等。我国于60年代从国产紫花石蒜、红花石蒜等分离得到，并于1977年收载于中国药典中，用其氢溴酸盐。
自70年代以来的研究发现，人类的记忆与脑内乙酰胆碱有关，信使物乙酰胆碱和此有关的信号传导、大脑神经细胞间的胆碱能神经传递在学习和记忆过程中起关键作用。而AD患者脑内Ach水平低下，上述的信号传导作用减弱，可能是认知功能恶化、记忆减退的重要原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可抑制中枢突触间隙的AC比，阻止ACh的分解，增加ACh的浓度，还可增强乙酰胆碱的刺激作用及去极化作用，调节乙酰胆碱受体的表达，从而达到改善记忆及认知功能的目的；同时加兰他敏可修饰、改变受体结构，起着激活乙酰胆碱受体的作用。
市场上销售的加兰他敏制剂，临床用于改善AD患者总体功能。该药具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制乙酰胆碱酯酶，并且能够调节脑内的烟碱受体位点，可显著改善轻、中度早老性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。
毒性氢溴酸加兰他敏对胆碱酯酶有可逆性作用，其药理和毒理作用与毒扁豆碱和新斯的明相似，但作用较弱，毒性亦低。小鼠经口LD50 18.7mg/kg;腹腔注射LD506.42mg/kg;静脉注射LD505.2mg/ kg～8.0mg/kg。
不良反应 1、最常见为腹泻、恶心呕吐、胃痉挛以及汗和唾液多;较少见的尿频、缩瞳和泪液多。
2、中毒量时出现胆碱能危象，临床表现系胆碱样和毒蕈样毒性反应的混合。
生物活性 Galanthaminone是竞争性可逆的胆碱酯酶（AChE）抑制剂，可作用于多种记忆障碍疾病。
靶点

AChE
体外研究

Galanthaminone reduces the action of AChE and therefore tends to increase the concentration of acetylcholine in the brain. is also an allosteric ligand at nicotinic acetylcholine receptors. It has shown activity in modulating the nicotinic cholinergic receptors on cholinergic neurons to increase acetylcholine release.
体内研究

Absorption of Galanthaminone is rapid and complete and shows linear pharmacokinetics. It is well absorbed with absolute oral bioavailability between 80 and 100%. It has a half-life of seven hours. Peak effect of inhibiting acetylcholinesterase was achieved about one hour after a single oral dose of 8 mg in some healthy volunteers.