芬替康唑

背景及概述药理作用毒性研究合成路线适应症规格用法用量不良反应注意事项禁忌孕妇及哺乳期妇女用药主要参考资料

芬替康唑

CAS号:72479-26-6
英文名:Fenticonazole
中文名:芬替康唑
CBNumber:CB4668990
分子式:C24H20Cl2N2OS
分子量:455.4
MOL File:72479-26-6.mol

芬替康唑化学性质

CAS 数据库 :72479-26-6(CAS DataBase Reference)

芬替康唑性质、用途与生产工艺

背景及概述真菌有别于细菌，其细胞壁较厚并有明显的细胞核。近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的大量应用，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，使表浅和深部真菌病发病率日趋升高，同时由于真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后往往对宿主具有相当的毒性。抗真菌药物可分为系统性药物和外用药两大类。系统性抗真菌药物进展较快，近期问世的新型抗真菌药物主要有三唑类伏立康唑和泊沙康唑；棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净以及两性霉素B 脂质基制剂，这些药物主要用于侵袭性真菌感染。而外用抗真菌药物中仍以唑类为主，以咪康唑、克霉唑为代表。咪唑类具有抗菌谱广、毒性低、给药途径广等优势，分为咪唑类和三唑类，前者如克霉唑、硝酸咪康唑、益康唑、芬替康唑、联苯苄唑及酮康唑等；后者有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，其中三唑类显然是当前开发新抗真菌药的热点。
芬替康唑于1987年2月意大利首次上市。而后在英国、德国、澳大利亚、法国、韩国等国上市，剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。本品的抗菌谱广，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效，已被收载于《英国药典》。其与硝酸咪康哇阴道栓达克宁可构成强烈竞争优势：疗效更佳，本品在体内对白色念珠菌的作用优于达克宁等已上市的同类药；用量更小，达克宁疗程分别为3d或7d，3d疗程的单次给药量为400mg，是7d疗程的1倍，是本品用量的2倍。临床使用以来，未见明显或严重的不良反应报道，极少见轻微及暂时性红斑，阴道给药后可能有轻微灼烧感，但立即消失。依说明书使用，芬替康哇仅有微量吸收，因而不会出现全身性反应。
药理作用芬替康唑为咪唑类抗真菌药，具有抗真菌和抗细菌作用，作用于咪康唑类似，优于后者。能强力而特异地抑制真菌的羊毛甾醇脱甲基酶，使真菌细胞的壳多糖合成和脂肪酸及磷脂的代谢遭破坏，抑制真菌的生长。对新形隐球菌、念球菌属、皮炎芽生菌、粗球抱子菌、申克抱子丝菌、组织胞浆菌有较好的抗菌作用，对皮肤癣菌、毛发癣菌亦有一定的抗菌作用。对以下菌株有效须癣毛癣菌、癣状毛癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、土生毛癣菌、犬小抱子菌、石膏样小抱子菌、羊毛状微小抱子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、新隐球酵母菌、白地霉菌、丙酮酸产生菌、申克抱子丝菌、黑曲霉菌、烟曲霉菌、黄曲霉菌、黄色青霉菌等。芬替康哇对一些革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌亦具有作用。研究表明其对阴道毛滴虫具有活性，尤其对真菌-细菌二重感染高度有效。
毒性研究芬替康唑是以其硝酸盐形式上市，因此介绍硝酸芬替康唑药理学研究。
- 一般药理学：硝酸芬替康唑对许多药理学及生理指标如血压、心率、肺功能等没有影响，也不干预组胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和乙酰胆碱的活性。硝酸芬替康唑在高剂量下（100 mg/kg），口服不具镇痛及抗炎活性。硝酸芬替康唑在小鼠中显示出轻微的中枢抑制活性，但较咪康唑温和。
- 急性毒性：使用大鼠、小鼠、豚鼠、比格犬等动物研究了硝酸芬替康唑的口服急性毒性。大鼠和小鼠的口服LD50为3000 mg/kg；小鼠腹腔注射LD50为1191 mg/kg，大鼠为309-440mg/kg。比格犬口服的LD50为1000 mg/kg。
- 长期毒性：用豚鼠和比格犬研究了硝酸芬替康唑的经皮给药6周的长期毒性，未见因该药物引起的,毒性作用及病理学改变。
- 致突变作用：在沙门菌菌株上测试了硝酸芬替康唑的的诱变性。无论有无微粒体激活，硝酸芬替康哇对菌株TA1535、TA1537、TA1538、TA98、TA100 均为阴性。进行了裂殖酵母正向突变评价及酿酒酵母有丝分裂基因转变研究，结果表明，与诱变标准物相比，硝酸芬替康哇不具有诱变活性。
- 生殖毒性：硝酸芬替康哇对非怀孕妇女安全有效，但是该产品对怀孕妇女的安全性和有效性未经确证。当预期治疗利益大于对胎儿的任何可能风险时，本品可谨慎用于孕期妇女。用药前需咨询医生。本品的怀孕用药分级为级。
合成路线以硫酚、4-溴苯甲酸为原料，回来反应制备关键中间体4-苯巯基苯甲酸（4），之后进行羧基还原、氯化制备中间体4-苯巯基氯苄，之后与化合物7反应生成芬替康唑，具体反应过程如下：
适应症用于皮肤真菌病、念珠菌病、耳真菌病、红癣及合并革兰阳性菌感染、念珠菌阴道炎等。
规格硝酸芬替康唑乳膏：2%。
硝酸芬替康唑喷剂：2%。
硝酸芬替康唑阴道栓剂：0.2 g
霜剂：2%，每支30g;
喷洒粉剂：2%，每支50g
用法用量外用, 涂于皮肤感染部位，一日1 ～2次。栓剂塞入阴道，每晚睡前塞入阴道1 枚。
不良反应偶有过敏反应。
注意事项不能用于眼睛及皮肤破损处。
禁忌 1. 对咪唑类药物过敏或对本药过敏者禁用。
2. 皮肤有糜烂者禁用
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠初始者或月经期者慎用。
主要参考资料 [1] 周文,周序斌,韩文修主编.最新药物手册.济南：山东科学技术出版社.2005.
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