苯溴马隆

概述理化性质鉴别检查含量测定药理作用药代动力学制备方法应用禁忌证注意事项不良反应用法用量与其它药物的相互作用主要参考资料苯溴马隆试剂级价格

苯溴马隆

CAS号:3562-84-3
英文名:Benzbromarone
中文名:苯溴马隆
CBNumber:CB4408363
分子式:C17H12Br2O3
分子量:424.08
MOL File:3562-84-3.mol

苯溴马隆化学性质

熔点 :151°
沸点 :514.1±50.0 °C(Predicted)
密度 :1.6211 (rough estimate)
折射率 :1.6010 (estimate)
储存条件 :Inert atmosphere,2-8°C
溶解度 :Practically insoluble in water, freely soluble in acetone and in methylene chloride, sparingly soluble in ethanol (96 per cent).
酸度系数(pKa) :4.66±0.25(Predicted)
形态 :Solid
颜色 :White to Light yellow
Merck :14,1065
InChIKey :WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N
CAS 数据库 :3562-84-3(CAS DataBase Reference)
EPA化学物质信息 :Methanone, (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-3-benzofuranyl)- (3562-84-3)

安全信息

危险品标志 :Xn
危险类别码 :22
安全说明 :36
危险品运输编号 :UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany :3
RTECS号 :OB1804200
海关编码 :2932.99.7000
危险等级 :6.1(b)
包装类别 :III
毒性 :LD50 oral in rat: 248mg/kg

苯溴马隆化学药品说明书

苯溴马隆胶囊

苯溴马隆性质、用途与生产工艺

概述苯溴马隆又叫苯溴香豆素或痛风利仙（Benzybromaron、Exurate），是一种苯并呋喃中的具有代表性的衍生物，具有强力去尿酸的作用，还可以有效地抑制尿酸的生成，对降低血尿酸的浓度具有双重作用，缓解疼痛和红肿，消除痛风结石，可用于治疗原发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。
理化性质白色至微黄色结晶性粉末；无臭，无味。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在三氯甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点为 149～153℃。
图1为苯溴马隆
鉴别（1）取本品，加磷酸盐缓冲液（pH 7.6）溶解并稀释制成每1ml中含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法测定，在357nm的波长处有最大吸收，在289nm 的波长处有最小吸收，在240nm的波长处有肩峰。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
（3）取本品0.1g，置坩埚中，加无水碳酸钠1g，在700℃炽灼1小时，放冷，加水50ml，加热溶解，加稀硝酸中和，溶液显溴化物的鉴别反应。
检查 1、酸碱度
取本品0.50g，加水10ml，振摇1分钟，滤过，取滤液2.0ml，加甲基红指示液 0.1ml和盐酸滴定液（0.01mol/L）0.1ml，溶液应呈红色；再加氢氧化钠滴定液（0.01mol/L）0.3ml，溶液应呈黄色。
2、三氯甲烷溶液的澄清度与颜色
取本品1.0g，加三氯甲烷10ml溶解后，溶液应澄清无色。如显色，与黄色3号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A）比较，不得更深。
3、可溶性卤化物
取本品0.30g，加丙酮35ml使溶解，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ A），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.017%）。
4、有关物质
取本品约50mg，加甲醇15ml，超声20分钟使溶解，放冷，用流动相稀释制成每 1ml中含2.5mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相定量稀释制成每1ml中含2.5μg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇－乙腈－水－冰醋酸（990：25：300：5）为流动相，检测波长为231nm。理论板数按苯溴马隆峰计算不低于2000，苯溴马隆峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，与苯溴马隆峰相对保留时间0.5～0.6的（3-溴-4-羟基苯基）-（2-乙基-3-苯并呋喃基）甲酮（杂质Ⅰ）峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%）；相对保留时间2.0～2.5的（6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基）-（3,5-二溴-4-羟基苯基）甲酮（杂质Ⅱ）峰面积不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%）。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.2倍的色谱峰可忽略不计。
5、干燥失重
取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在50℃减压干燥至恒重，减失重量不得过 0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
6、炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1% 。
7、铁盐
取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干，再加稀盐酸4ml，微热溶解后，加过硫酸胺 50mg，加水使成35ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ G），与标准铁溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.002%）。
8、重金属
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。
9、砷盐
取本品2.0g，置坩埚中，加硝酸镁乙醇溶液（1→50）10ml，点燃乙醇，使缓缓烧灼炭化，放冷，用硝酸少量湿润，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，在600℃ 炽灼至完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ J第一法），应符合规定（0.0001%）。
含量测定取本品约0.3g，精密称定，加甲醇60ml溶解后，加水10ml，照电位滴定法（2010年版药典二部附录Ⅶ A），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于 42.41mg的C17H12Br2O3。
药理作用苯溴马隆主要通过抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收，降低血浆过高的尿酸浓度而发挥抗痛风的作用，它不仅缓解疼痛，减轻红肿，还能使痛风结节消散。成人一次口服100mg约3h血尿酸水平开始降低，5h左右尿酸清除率达到最高峰，血尿酸水平降至最低值，20h后开始有所回升，24h时血尿酸为原水平的66.5％。
药代动力学苯溴马隆口服易吸收。在体内的代谢产物也有排尿酸作用。主要由胆汁排泄。
制备方法 1.以水杨醛作为起始原料，经过缩合、还原的得到2-乙基苯并呋喃，先以 ZnCl2为催化剂进行傅-克酰基化，然后在高温下在与吡啶盐酸盐反应脱去甲氧基，最后溴化合成苯溴马隆，总收率为40.6%，如图 2。

图2为苯溴马隆的传统合成路线
2.改变了起始原料，使用苯酚和甲醛代替醛，这种方法避免了反应中的强碱条件。用四氯化锡代替传统的二硫化碳，在催化下进行酰基化化反应可以有效的避免苯并呋喃开环的现象，减少了副产物成，使其更容易得到混合物。在经过脱甲基、溴化得到最终产物，收率为57.1%，如图3。

图3为以苯酚作为原料的合成路线
3.首先，通过 Friedel-Crafts 酰基化反应，得到 2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰 -苯并呋喃，再加入溴和冰醋酸的混合物与中间体进行溴代反应，最后在三溴化硼作用下进行脱甲基，生成苯溴马隆。再由苯溴马隆与氟化钾/二氟化钙或碘化钠/氯化锌等生成苯溴马隆的衍生物，此工艺要运用减压蒸馏和多次重结晶。

图4为合成苯溴马隆新路线
应用 1.苯溴马隆结合中药治疗痛风
运用中西医结合疗法，将苯溴马隆联合中药共同治疗痛风疾病以及胃肠道相关的疾病，经研究表明有很大的可行性。药物结合后不仅可以有效控制尿酸浓度，还可以迅速缓解症状，是一种强而有效得方法。
2.苯溴马隆与威草胶囊联用治疗痛风
主要发挥发以下作用：促进尿酸排泄，有效保护肾功能；通过降低患者的血尿酸浓度从而减少在肾间质的沉积，减少蛋白尿；减轻关节炎症与水肿；可通过降脂从而减少了脂质在肾脏的沉积，有利于对肾功能的保护。
3.苯溴马隆联用特定电磁波（TDP）治疗痛风性关节炎
用特定电磁波（TDP）发出的特定电磁波谱所产生的热效应，可以有效改善患病关节部位的血液循环和PH值，从而抑制尿酸盐结晶的形成，起到消炎、镇痛的作用；当一个特定的电磁波（TDP）与大剂量的苯溴马隆联用时，可以更加有效地组织肾小管对尿酸的再次吸收，达到降低血尿酸的水平。
4.苯溴马隆与别嘌呤醇（allopurinol）联用痛风稳定期
由于苯溴马隆能对肾小管的尿酸盐-阴离子的相互交换作用系统产生较强烈的可逆性的抑制作用，减少肾小管对尿酸的再次吸收，而别嘌呤醇可以对合成尿酸过程中的最后一步进行有效抑制，从而降低血尿酸水平，将二者联合使用时，能够通过不同位点、借助不同药理机制发挥治疗作用，尤其对于高尿酸血正以及痛风石大量沉积的患者，联合使用两药，能够更有效的发挥尿酸降低的作用。
5.苯溴马隆联用吲达帕胺（Indapamide）对血压及尿酸的治疗
吲达帕胺是一种长效且强效的降压药，属于磺胺类利尿药，其治疗高血压的机制为利尿和钙拮抗。吲达帕胺还可以治疗高血压患者，通过联合使用苯溴马隆可以得到更好的治疗效果，此方法以得到了相关的验证，值得在临床上应用。
禁忌证 1.有中、重度肾功能不全的患者禁用。
2.孕妇禁用。
注意事项 1.中等或严重肾功能不足者及孕妇慎用。
2.在治疗期间，每天同时加服碳酸氢钠3g，饮用液体量不得少于1.5～2L，以维持尿液呈中性或微碱性。
3.高尿酸血症及尿酸结石的患者，其尿液pH应调节在6.2～6.8之间。
4.在服药期间如果痛风发作，建议将所用药量减半，必要时可服秋水仙碱或消炎药以减轻疼痛。
不良反应苯溴马隆不良反应较小。少数患者在治疗初期有恶心、腹胀，能自行消失。对肝、肾功能无明显影响。少部分患者用药3～4个月后出现粒细胞减少，故应定期查血象。极个别病例出现耐药性及持续性腹泻时，应停止用药。
用法用量口服，每天1次，每次50mg，逐渐增加剂量，连续3～6个月。早饭后与碳酸氢钠3g同服，以保持尿液碱化，利于尿酸结晶溶解。每天最少饮1.5～2L水。维持量每天100～150mg。
与其它药物的相互作用若与阿司匹林及其他水杨酸类制剂、吡嗪酰胺同服，可减弱苯溴马隆的作用。
主要参考资料 [1]董长颖. 合成苯溴马隆新工艺及其类似物的研究[D].长春工业大学,2016.
[2]http://www.wiki8.com/benchoumalong_26014/.
[3]http://www.med66.com/new/11a146a2010/201068zhangw172646.shtml.
[4]http://wenda.so.com/q/1380830477064719.
用途用于治疗痛风、高尿酸血症