呋喹替尼

首个自研抗癌药市场情况特点作用原理临床试验靶点呋喹替尼试剂级价格

呋喹替尼

CAS号:1194506-26-7
英文名:Fruquintinib|HMPL-013
中文名:呋喹替尼
CBNumber:CB23037638
分子式:C21H19N3O5
分子量:393.39
MOL File:1194506-26-7.mol

呋喹替尼化学性质

沸点 :600.5±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.302±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 5 mg/ml).
酸度系数(pKa) :14.35±0.46(Predicted)
形态 :solid
颜色 :White
稳定性 :Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO may be stored at -20° for up to 1 month.
InChI :InChI=1S/C21H19N3O5/c1-11-19(20(25)22-2)13-6-5-12(7-16(13)28-11)29-21-14-8-17(26-3)18(27-4)9-15(14)23-10-24-21/h5-10H,1-4H3,(H,22,25)
InChIKey :BALLNEJQLSTPIO-UHFFFAOYSA-N
SMILES :O1C2=CC(OC3=C4C(=NC=N3)C=C(OC)C(OC)=C4)=CC=C2C(C(NC)=O)=C1C

呋喹替尼性质、用途与生产工艺

首个自研抗癌药呋喹替尼是由和记黄埔自主研制的、具有完全知识产权的分子靶向肿瘤药品，是中国本土药企最先研发、在中国本土病人中启动临床研究，并且由中国本土的研究者共同合作开发出的国产药物，同时是国家十二五"重大新药创制"科技重大专项项目，可以说是100%纯国产。
而呋喹替尼，一种具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，最早是在2005年由和记黄埔医药发现。作为国内最早的一批生物创新型药企，从研发到上市，历经13年，最终交上了一张满意的答卷。（2013年10月礼来与和记黄埔医药达成战略合作协议，双方共同开发，礼来负责中国的市场销售。）
市场情况呋喹替尼（Fruquintinib）是由和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新型、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床研究证明，该药物具有靶外毒性低、药物耐受性好、作用强等多种优点。而这款药物是首款由我国科学家自主研发的抗癌靶向药，是我国抗癌靶向药从仿制、自主研制向自主研发迈进的重要标志。呋喹替尼在结直肠癌中已获成功，在非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌等多种实体瘤中的相关临床研究正在进行。

2018年11月25日，呋喹替尼胶囊（爱优特®）全球上市会在上海隆重举行，这标志着由和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新一代、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼正式在中国上市。呋喹替尼于9月4日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
特点呋喹替尼在I期和II期临床试验中，显示出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势，III期临床FRESCO研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，评估呋喹替尼治疗既往至少经过2轮治疗（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。该研究有国内28家研究中心参与，共纳入416名受试者，按照2:1的比例随机分配到呋喹替尼组与安慰剂组。其中呋喹替尼组：呋喹替尼5mg 口服，每日一次，第1天-21天，28天为一周期，并联合最佳支持治疗（BSC）；安慰剂组：安慰剂联合BSC，该研究的主要研究终点为OS，次要研究终点为无进展生存期PFS，客观缓解率ORR，疾病控制率DCR和缓解时间DoR。
作用原理已经上市的抗VEGF药物通常是通过抑制VEGF-A/VEGFR-2通路来抑制肿瘤血管生成，而对VEGFR-3的激活以及对VEGF-C引起的肿瘤淋巴管生成过程的抑制有限。呋喹替尼对VEGFR的3种异构体VEGFR-1,2,3都有强效且高选择性的抑制作用，可以同时抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成作用，为其强效的抗肿瘤作用奠定了基础。
临床试验 2017年 ASCO GI，来自 ASCO GI 中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授公布了呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌 I/II 期临床研究，该研究是 I/II 期临床试验，包含剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。剂量递增阶段，通过呋喹替尼（2 mg, 3 mg 或 4 mg，QD，3 周服药/1 周停药）联合紫杉醇（80 mg/m2，QW，第 1、8、15 天用药）的爬坡探索，直至出现联合用药的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RP2D）。
截止至 2016 年 11 月 30 日，共有 34 名患者入组进行了呋喹替尼 2 mg-4 mg 与紫杉醇联合用药的剂量探索和剂量扩展，并得出了呋喹替尼 4 mg 作为紫杉醇联合用药的 RP2D。在 RP2D 组，25 名为疗效可评估患者，客观缓解率达为 32%，持续至少 8 周的疾病控制率达为 72%。
安全性方面，最常见的 3 级或 4 级的不良事件（TEAE）为嗜中性粒细胞减少（40.6%），白血球减少（28.1%），血红蛋白减少（6.25%），手足综合症（6.25%），神经炎（6.25%），以及高血压（6.25%），与预期中两药联用的安全性基本一致，没有发现新的非预期的安全信号。
靶点
Target Value
VEGFR3
(Cell-free assay) 0.5 nM
VEGFR1
(Cell-free assay) 33 nM
VEGFR2
(Cell-free assay) 35 nM