雷替曲塞

抗肿瘤药药理作用药代动力学不良反应作用与用途雷替曲塞试剂级价格

雷替曲塞

CAS号:112887-68-0
英文名:Raltitrexed
中文名:雷替曲塞
CBNumber:CB1222070
分子式:C21H22N4O6S
分子量:458.49
MOL File:112887-68-0.mol

雷替曲塞化学性质

熔点 :176-1800C
密度 :1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :2-8°C
溶解度 :H2O: ≥10mg/mL
形态 :solid
酸度系数(pKa) :3.50±0.10(Predicted)
颜色 :off-white to light yellow
InChIKey :IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N
CAS 数据库 :112887-68-0(CAS DataBase Reference)

安全信息

危险品标志 :Xi,T
危险类别码 :36/38-25-61
安全说明 :26-37/39-45-53
危险品运输编号 :UN 2811 6.1 / PGIII
WGK Germany :2
海关编码 :2934.99.4700

雷替曲塞性质、用途与生产工艺

抗肿瘤药雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶专一的抑制作用而产生的。在对结、直肠癌的治疗中，它的疗效与氟尿嘧啶相似，但比氟尿嘧啶的毒副反应小且给药方法较为简便。
药理作用
雷替曲塞在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而发挥其抗肿瘤作用，它对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药的IC50为330～5 800 nmoL/ L，短期给药达150 000 nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依据于两种药物给药方案及剂量。在HCT-8结肠癌治疗中，给雷替曲塞后4～24 h给氟尿嘧啶，7d则产生协同作用，如两者同时服用或氟尿嘧啶先于雷替曲塞使用则无协同作用。
药代动力学在使用雷替曲塞以后，患者的cmax及AUC基本上同剂量成线性关系。 cmax在静脉给药时或给药后的很短时间内达到，给药剂量为3.0 mg/m2，cmax的平均值为833μg/L。雷替曲塞血浆浓度以三相方式消除，它的分布t1/2为0.8～3h，消除t1/2为8.2 ～105 h，均不受剂量的影响。消除的主要途径是以原药形式随尿排泄，轻、中度肾功能损伤患者比肾功能正常患者的消除t1/2明显延长，AUC也增加1倍。
不良反应 Ⅲ期临床试验使用雷替曲塞最常见的不良反应是胃肠道和血液方面，10%～14%的患者有Ⅲ或Ⅳ级腹泻，9%～14%产生Ⅲ或Ⅳ级的恶心、呕吐，这些反应与使用氟尿嘧啶的情况相似。Ⅲ或Ⅳ级黏膜炎的患者明显少于使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者，但引起严重虚弱的机率较高。
雷替曲塞的死亡率与氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的相似。在684例使用雷替曲塞的患者中有26人死亡，其中17人因产生肾毒性后未进行剂量调整而死亡。在656例使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸的患者中有17人死亡。
Ⅲ期试验接受雷替曲塞治疗的患者中，有62%～71%不需因毒性而改变剂量或推迟治疗，而使用氟尿嘧啶合用甲酰四氢叶酸不需改变给药方案的占32%～53%。
作用与用途抗肿瘤药，影响核酸生物合成的药物，用于：①晚期直肠、结肠癌。②乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝细胞癌。现临床试用于：①实体瘤：联用紫杉醇、紫杉特尔等taxane类药。②非小细胞肺癌：联用紫杉醇、卡铂。③局部晚期或转移性胃癌：联用多柔比星、柔红霉素等蒽环类药物。④转移性结肠、直肠癌：联用奥沙利铂等铂类药物。⑤直肠癌：联用依林特肯等拓扑异构酶抑制药。⑥结肠直肠癌：联用氟尿嘧啶。
结直肠癌在西方国家是一种常见的癌症，手术治疗的成功率基于疾病的发展程度，手术后往往需要化疗。在过去35年中，氟尿嘧啶一直是最常见的化疗药，但氟尿嘧啶有较重的毒性反应及复杂的给药方案，雷替曲塞则具有与氟尿嘧啶相似的抗肿瘤作用，而不良反应较轻，因此在晚期结肠直肠癌的治疗中可替代氟尿嘧啶。
化学性质淡黄色粉末。溶于水。
单水合物(Monohydrate)：C2lH22N4O6S?H2O。熔点180-184℃。
用途雷替曲塞为胸苷酸合成酶抑制剂。对结肠癌细胞系的抑制作用较强，单药用于治疗无法接受联合化疗、不适合氟尿嘧啶(5-Fu)/亚叶酸钙患者的晚期结、直肠癌。
生产方法 2，6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亚胺溴化，得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ)。(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)缩合，生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解，并同时脱保护基, 然后酸化得到产物。