格拉吉布

格拉吉布(glasdegib)由美国辉瑞制药有限公司首先研制,是靶向Smoothened(SMO)蛋白质受体Hedgehog信号通道的抑制药,与小剂量阿糖胞苷化疗药联用,用于治疗急性髓系白血病(AML)。格拉吉布于2017年6月28日被美国食品药品监督管理局(FDA)指定为治疗AML罕用药(Orphan),欧盟于2017年10月16日也授予英国辉瑞欧洲公司治疗AML罕用药的认定。辉瑞制药公司于2018年6月27日向美国FDA提出格拉吉布新药上市申请,美国FDA接受了该公司的口服格拉吉布与小剂量阿糖胞苷联用治疗未经治疗的成人AML的新药申请,给予突破性治疗组合用药的认定及享受优先审评的待遇,并决定该处方药从2018年12月为使用者费用法案(PDUFA)的目标日期。FDA于2018年11月2日批准上市,制剂的商品名为Daurismo^®。

1、致畸、致突变

尚未对格拉吉布进行致癌性研究。格拉吉布无基因毒性，体外试验细菌回复突变Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验及体内大鼠微核试验均为阴性。

2、对生殖能力的影响

根据非临床安全性观察的结果，表明格拉吉布对大鼠的生殖功能有潜在的损害作用，应建议男性患者在治疗前设法寻求有效地保留生育功能。给雄大鼠多次喂饲格拉吉布50mg·kg^-1·d^-1，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，此剂量相当于人用推荐剂量，每天1次，口服格拉吉布片100mg的6.6倍药物接触量，雄大鼠出现包括睾丸在内的生殖系统不良退化，轻度至严重的精子生成机能低下，部分至完全丧失精原细胞、精母细胞和精子细胞及睾丸退化；精子生成机能低下不可恢复，而睾丸退化可恢复。在孕大鼠和孕兔器官形成期喂饲格拉吉布100mg·kg^-1·d^-1，对胚胎-胎仔有毒性反应。给大鼠和兔分别喂饲格拉吉布50和5mg·kg^-1·d^-1，大鼠按峰浓度(Cm)估算，母鼠接触的药量相当于人用推荐剂量的4倍，母兔接触的药量按AUC估算，相当于人用推荐剂量的3倍，导致胚胎致死率增加，植入后丢失率上升，活胎数下降。给大鼠喂饲格拉吉布的剂量>10mg/kg，按C估算，约为人用推荐剂量的药物接触量0.6倍和给兔喂饲格拉吉布的剂量>5mg/kg，将导致胎仔发育异常和出现畸形，包括颅面、肢体、足趾、躯干、尾巴和头畸形、大脑膨胀、眼睛错位和畸形,小舌、上腭、牙齿和内脏缺失，隔膜疝气、水肿、心脏缺陷、肋骨和脊椎异常等结构畸形或缺失。

格拉吉布是glasdegib通路有效的和选择性的抑制药,通过与跨膜蛋白Smoothened(SMO)受体结合而抑制hedgehog信号通道的转导。hedgehog信号通道在进化过程是高度守恒的通道,参与神经和皮肤干细胞的维护。在glasdegib通路中,特定配体与跨膜受体补丁(ptch1)的结合,使转录调节因子(transcriptional regulator 11,GL11)和GL12激活,并通过跨膜蛋白SMO介导的信号调节基因表达。Hedgehog信号通道的异常激活是与AML的发病机制密切相关,对该信号通道的修饰将产生高增殖状态。

格拉吉布为口服薄膜包衣片，有2种规格：含有效成分格拉吉布25和100mg，其稳定成马来酸格拉吉布分别为32.8和131.1mg。

一般患者在可接受不良反应或疾病可控的情况下，每天一次，口服格拉吉布100mg，一个疗程28d；每个疗程的第1~10天，皮下注射阿糖胞苷20mg，一天2次。对于不能接受不良反应的患者，至少治疗6个疗程，以便有足够的时间评价临床疗效。

格拉吉布片剂是否与食物同服均可，但不能将片剂劈开或压碎服用。格拉吉布片最好在每天同一时间服用，若服药后出现呕吐，不能给予额外的剂量，需按服药时间表服下一次剂量。若丢失一次或不能在常规时间服药，应尽可能在下次服药时间之前12h服药，次日再恢复正常的服药时间，在12h内不允许服2剂格拉吉布片。