酒石酸阿福莫特罗

概述反合成分析合成路线药理药动学适应证不良反应注意事项用法与用量制剂参考文献酒石酸阿福莫特罗试剂级价格

酒石酸阿福莫特罗

CAS号:200815-49-2
英文名:Arformoterol tartrate
中文名:酒石酸阿福莫特罗
CBNumber:CB00134950
分子式:C19H24N2O4.C4H6O6
分子量:494.494
MOL File:200815-49-2.mol

酒石酸阿福莫特罗化学性质

熔点 :184°
储存条件 :Refrigerator, Under Inert Atmosphere
溶解度 :DMSO (Slightly, Sonicated), Methanol (Slightly, Heated, Sonicated)
形态 :Solid
颜色 :White to Pale Brown

酒石酸阿福莫特罗性质、用途与生产工艺

概述酒石酸阿福特罗(Arformoterol Tartrate)是美国塞普拉柯公司 (Seoracor)，开发的具有选择性的，长效β-2肾上腺素受体激动剂，2006 年10月获FDA批准，并于2007年4月首先在美国上市。酒石酸阿福特罗，用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。
反合成分析
阿福特罗含有β-胺基醇结构，切断后得到胺183和β-溴代醇184，同时需要用苄基将 184的酚羟基保护起来。将184的酰胺键切断，随后将胺基官能团转化为硝基，得到(R)-1- (4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇186。手性醇可以转化为相应的酮187，然后利用不对称还原反应构建手性。利用还原胺化反应，将另一中间体183的仲胺切断，得到易得的苄胺和化合物189。
合成路线以1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮187为起始原料，通过不对称还原反应将其羰基还原R构型的溴代醇186，光学纯度94%。在Adams催化剂作用下，溴代醇的硝基被催化氢化还原为胺基，随后与甲酸作用得到酰胺化合物184。另一方面，1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮与苄胺发生还原胺化反应，并用(S)-扁桃酸拆分得到R构型的N-苄基-1 -(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺183，光学纯度为99.5%。在K2CO3的作用下，中间体184的溴代醇部分首先生成环氧化物，然后再与前述制得的胺183发生开环反应制得胺基醇，通过催化氢化将分子中两个苄基脱去，得到阿福特罗。最后，阿福特罗与酒石酸成盐，以70%的收率得到酒石酸阿福特罗182。
药理本品为一种选择性长效β-2受体激动剂，可激活体内腺苷酸环化酶，该酶能使三磷酸腺苷(ATP)转化为3'- 5'- 环磷腺苷(cAMP)，细胞内cAMP量增加可松弛支气管平滑肌，并能减少过敏性介质从细胞特别是肥大细胞中释放。体外试验显示，本品能抑制人肺肥大细胞中组胺、白三烯等介质的释放。此外，其还能抑制麻醉豚鼠体内由组胺介导的血浆清蛋白的渗漏，并抑制气道高反应性模型犬体内由过敏原诱导的嗜酸性细胞的内流。目前尚不清楚这些体外试验及动物实验结果与人体实验的相关性。
药动学 COPD患者连续14天使用阿福特罗吸入液(150 μg，bid)，tmax约为1.5 h，Cmax及AUC0-12分别为4.3 ng/L和34.5 ngh /L，且在5～50μg剂量范围内，AUC0-12与剂量呈线性关系。阿福特罗的血浆蛋白结合率为52%～65%。在肝细胞和肝微粒中体进行的体外试验表明，阿福特罗的主要代谢途径是与葡糖醛酸的结合反应(葡糖醛酸化),其次为O-去甲基化。在血浆和尿液中，阿福特罗多以葡糖醛酸苷和硫酸盐的形式存在，而在尿液和粪便中，O-脱甲基化代谢产物的量不足给药量的17%。在健康受试者体内，原形药物的肾清除率为8.9 L/h。COPD患者使用阿福特罗吸入液(150μg，bid)后，其平均末端消除相半衰期为26 h。
适应证本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。
不良反应 2项临床研究中，本品15 mg、一日2次组发生率≥2%且超过安慰剂组的不良反应有疼痛、胸痛、背痛、腹泻、鼻窦炎、腿痛性痉挛、皮疹、流感样综合征、外周性水肿、肺疾病(主要为肺部或胸部充血)。有10种不良反应与剂量相关：虚弱、发烧、支气管炎、COPD、头痛、呕吐、高血钾症、白细胞增多、神经质和震颤等。
注意事项对任何组分过敏者禁用，对消旋福莫特罗过敏者禁用。不适用于急性支气管痉挛患者、急性恶化 COPD 患者、儿童 COPD 患者治疗。不得将本品与其他长效β-2受体激动剂同时使用。如治疗过程出现支气管痉挛症状，立即停用本品。如治疗过程中出现病情恶化，应立即变更治疗方案。如治疗过程中出现如脉搏率增加、血压增高或其他心血管方面的不良反应，需中止治疗。本品可引起临床上罕见的心脏收缩压(舒张压)、脉率、心电图改变。有心血管疾病特别是冠状动脉供血不足、心律失常及高血压的患者或有惊厥性疾病、甲状腺毒症的患者及对拟交感胺过敏的患者慎用本品。在治疗过程中可能出现速发过敏性反应如支气管痉挛、血管性水肿和皮疹。与其他β受体激动剂类似，本品还可能使一些患者出现严重的低钾血症。
用法与用量本品的推荐剂量为15 mg、一日2次(早晚各1次)经由雾化器吸入。日剂量不超过30 mg。肝肾功能不全者无需调整剂量。
制剂本品为吸入溶液剂，每小瓶 15 mg/2 mL。
参考文献 [1]张万年主编.药物合成设计.上海：第二军医大学出版社.2010.第338-340页.
[2]金璐燕.长效β_2肾上腺素受体激动剂酒石酸阿福特罗[J]. 药学进展,2008,02:91-92.
[3]裘鹏程,廖娜,张福利. 酒石酸阿福特罗的合成[J]. 中国医药工业杂志,2012,09:721-725.
[4]酒石酸阿福特罗(arformoterol tartrate)[J]. 世界临床药物,2009,01:63-64.
用途 β2肾上腺素受体激动剂，治疗慢性阻塞性肺病（COPD）