坎格列净半水合物

简介用途发现历程生物活性靶点体外研究体内研究坎格列净半水合物试剂级价格

坎格列净半水合物

CAS号:928672-86-0
英文名:Canagliflozin heMihydrate
中文名:坎格列净半水合物
CBNumber:CB00131973
分子式:2(C24H25FO5S).H2O
分子量:462.53
MOL File:928672-86-0.mol

坎格列净半水合物化学性质

熔点 :94-96°C
储存条件 :Hygroscopic, Refrigerator, under inert atmosphere
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
形态 :Solid
颜色 :White to Off-White
稳定性 :Hygroscopic
InChIKey :RCCZPUWDQVUJAB-HNJBBDRUNA-N
SMILES :O[C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C=CC(C)=C(CC2=CC=C(C3C=CC(F)=CC=3)S2)C=1)O.O |&1:1,2,3,5,9,r|

坎格列净半水合物性质、用途与生产工艺

简介坎格列净半水合物是坎格列净的一种水合物。坎格列净(Canagliflozin)化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是由强生公司的子公司杨森制药公司开发。坎格列净是一款选择性2型钠葡萄糖转运子(SGLT-2)抑制剂，能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而直接降低血糖水平。该药物于2013年3月29日获FDA批准用于治疗II型糖尿病，商品名为Invokana。
用途卡格列净半水合物是由MitsubishiTanabe Pharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体（SGLT2）抑制剂，可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。
发现历程
以T-1095为基础，许多药厂都在围绕T-1095衍生物开发SGLT-2抑制剂糖尿病药物。日本三菱的化学家，围绕C-葡萄糖苷及N-葡萄糖苷展开了研究，目标就是要开发出针对SGLT-2抑制剂的药物。
研究结果初步显示，联苯结构的C-葡萄糖苷的化合物抑制活性较弱；相反，苄基苯胺的N-葡萄糖苷的化合物展现出强的体外抑制活性，但是N-葡萄糖苷的代谢稳定性相对还是较差。因此，后续合成了一系列芳环C-葡萄糖苷和硫唑嘌呤芳香N-葡萄糖苷化合物，并比较了相关化合物的活性及尿排糖量，结果如下：

通过上述数据可以看出，IC50显示，化合物20及化合物21的活性表现出较为明显的优势；UGE方面，化合物21比化合物20高出近50%。噻吩衍生物在一系列C-葡萄糖苷化合物中体现出最高的效能；对于R1的取代，卤素和短链烷烃较氢原子展现出更高的体外活性；体内效能和化学稳定性方面，R2的取代基团为芳基要优于烷基或者卤素基团。因此，最终选择化合物21为目标化合物进一步进行研究，也就是未来的坎格列净 Canagliflozin（TA-7284）。
生物活性 Canagliflozin hemihydrate是canagliflozin的半水化合物形式。Canagliflozin是SGLT2的抑制剂，对hSGLT2的IC50值为2.2 nM，对hSGLT2的选择性是对hSGLT1的413倍。
靶点
Target Value
mSGLT2
(Cell-free assay) 2 nM
hSGLT2
(Cell-free assay) 4.4 nM
体外研究

Canagliflozin inhibits Na ⁺ -dependent ¹⁴ C-AMG uptake in CHO-hSGLT2 cells, with an IC ₅₀ of 4.4±1.2 nM. Similar IC ₅₀ values are obtained in CHO-rSGLT2 and CHO-mSGLT2 cells (IC ₅₀ = 3.7 and 2.0 nM for rat and mouse SGLT2, respectively). Canagliflozin inhibits ¹⁴ C-AMG uptake in CHO-hSGLT1 and mSGLT1 cells with IC ₅₀ of 684±159 nM and >1,000 nM, respectively.

体内研究

Canagliflozin (30 mg/kg treatment for 4 weeks) reduced blood glucose (BG) levels, respiratory exchange ratio, and body weight gain in DIO mice.
Canagliflozin (3 mg/kg for 3 weeks) increases urinary glucose excretion (UGE) with no significant change in total food intake compared with that in vehicle-treated rats, leading to a decrease in body weight In ZF rats.

Animal Model:	Diet-induced obese, insulin resistantmice (DIO) Mice
Dosage:	30 mg/kg
Administration:	Oral gavage; daily; 4 weeks
Result:	Reduced BG levels, respiratory exchange ratio, and body weight gain.

Animal Model:	Male Zucker fatty (ZF) obese, insulin resistant rats
Dosage:	3 mg/kg
Administration:	Oral gavage; daily; 3 weeks
Result:	UGE was increased with no significant change in total food intake compared with that in vehicle-treated rats, leading to a decrease in body weight.