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在惰性气氛下，将三氟乙酸（TFA，9 L）加入100 L Buchi反应器中并冷却至-5℃。向反应器中加入苄基{(1S)-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸酯（5.50 kg，13.1 mol），随后用TFA（2 L）冲洗反应器壁。将反应混合物冷却至-5℃并持续搅拌直至所有固体完全溶解。在约1小时内缓慢加入苯基二甲基硅烷（2.18 kg，15.7 mol，分两次加入），同时控制反应温度低于0℃。将反应混合物在-2至-6℃下老化15-20小时，直至LC分析显示酮残留量低于2%。 制备50% w/w KOH溶液：将13.6 kg KOH颗粒缓慢加入10 L水中，控制溶解过程中的放热反应，保持温度低于30℃。将制备好的KOH溶液储存于冰箱中备用。在剧烈搅拌和冷却条件下，用约2 L 50% w/w KOH溶液淬灭反应，控制温度在约20℃。随后加入预先冷却的THF（16.5 L），然后缓慢加入剩余的KOH溶液（约13.7 L），并用2 L水冲洗反应器壁，同时保持温度低于20℃。KOH完全加入后，将反应混合物在室温下老化3小时。 反应混合物用27.5 L异丙醇醋酸酯（IPAC）和20 L 20% w/v NaCl水溶液淬灭，分离水层和有机层。有机层依次用26 L 20% w/v NaCl水溶液、36 L水、31 L 0.5 N HCl和32 L水洗涤。将有机层浓缩至约10 L体积后，加入庚烷（20 L）诱导结晶。重复浓缩有机层至约10 L并加入庚烷（20 L）的步骤一次，最后加入庚烷（22 L）并将浆液在室温下老化。过滤收集固体产物，并用24 L庚烷洗涤。所得固体产物纯度为98.8%，ee值大于99.95%（通过LC分析）。 将固体产物重新溶解于12.5 L甲醇中（吸热过程）。在室温下，加入3 L水引发结晶。随后在约60分钟内缓慢加入水（9.5 L）。老化60分钟后，过滤浆液，依次用5 L甲醇/水（1/1.5）、5 L甲醇/水（1/4）和4 L水洗涤固体。将固体产物在50℃下真空干燥，得到纯度为99.9%，ee值大于99.95%的最终产物（通过LC分析）。 产物收率（Ry）为0.38（50% EtOAc/己烷）。LCMS计算值为314.06；实测值为314.1（M+1）+。1H NMR（CDCl3, 600 MHz）δ 7.90（br s, 1H），7.79（br s, 2H），5.83（d, J = 8.0 Hz, 1H），5.34（br s, 1H），4.31（br pentet, J = 7.0 Hz, 1H），0.84（d, J = 6.6 Hz, 1H）。 HPLC分析方法（步骤C）：使用Ace-C8柱（250×4.6 mm）；流动相A为乙腈（MeCN），流动相B为含0.1% H3PO4的水溶液；梯度洗脱程序为：初始条件5% A:95% B，0分钟至95% A:5% B，9分钟；保持95% A:5% B至13分钟；回到5% A:95% B，13-15分钟。操作条件：35℃，流速1.5 mL/min，检测波长210 nm。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/81569, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 9, p. 3851 - 3865

[3] Patent: WO2007/92642, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 23-24

[4] Patent: WO2014/157994, 2014, A1

[5] Patent: WO2008/82567, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13