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以6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲腈为原料合成6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸的一般步骤： 1. 将5-氯-2-羟基苯甲醛（化合物15a，10.0 mmol，1.7 g）、丙烯腈（50.0 mmol，2.14 mL）和DABCO（2.33 mmol，0.26 g）混合，使用油浴加热至回流过夜。反应完成后，将烧瓶冷却至室温，加入乙醚（Et2O，100 mL），依次用10% NaOH溶液和1N HCl盐水洗涤乙醚层。有机层用MgSO4干燥，过滤后真空除去溶剂，得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲腈（化合物15b，黄色固体，1.42 g，74%收率），无需进一步纯化即可用于下一步反应。 2. 在含有化合物15b（7.43 mmol，1.42 g）的圆底烧瓶中加入THF（2 mL）和10% NaOH溶液（100 mL），将溶液加热回流4小时。反应完成后，将烧瓶浸入冰浴中，缓慢加入盐酸酸化。过滤得到的淡黄色固体，真空干燥，得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸（化合物15c，1.02 g，65%收率）。 3. 将三乙酰氧基硼氢化钠（3.5 mmol，0.75 g）加入到4-硝基氟苯（化合物15d）的混合物中，室温下搅拌12小时。通过质谱监测反应进程（MS m/e 247, 100%）。随后，向反应混合物中加入甲醛水溶液（37%，9.6 mmol，0.8 mL）和三乙酰氧基硼氢化钠（3.5 mmol，0.75 g），继续在室温下搅拌2小时。反应混合物用2N NaOH溶液碱化，用CH2Cl2萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤后真空除去溶剂，得到(2S)-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-(4-硝基苄基)胺（化合物15e，黄色油状物，0.72 g，98%收率，MS m/e 261 [M+H, 100%]），无需进一步纯化即可用于下一步反应。 4. 在室温下，将SnCl2·2H2O（10.4 mmol，2.35 g）加入到化合物15e（2.76 mmol，0.72 g）的EtOH（25 mL）溶液中，搅拌2天。真空除去溶剂，残余物用2N NaOH溶液碱化，水层用CH2Cl2（2×30 mL）萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后真空除去溶剂，得到(2S)-(4-氨基苄基)-二环[2.2.1]庚-2-基甲基胺（化合物15f，黄色油状物，0.54 g，85%收率，MS m/e 231 [M+H, 100%]），无需进一步纯化即可用于下一步反应。 5. 在0°C下，将EDCI（0.33 mmol，0.07 g）一次性加入到化合物15f（0.24 mmol，0.06 g）、6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸（化合物15g，0.22 mmol，0.04 g）、HOAt（0.22 mmol，0.03 g）的DMF（5.0 mL）悬浮液中。将悬浮液加热至室温后，加入DMAP和Et3N（0.65 mmol，0.1 mL），搅拌过夜。反应完成后，将橙黄色悬浮液倒入水中，用EtOAc（25 mL）萃取。有机层依次用水（2×20 mL）、5% NaOH溶液（10 mL）和盐水洗涤，Na2SO4干燥后过滤，真空除去溶剂。残余物通过制备型TLC（15:1 CH2Cl2/MeOH）纯化，得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸(2S)-{4-[(二环[2.2.1]庚-2-基甲基氨基)甲基]苯基}酰胺（化合物15h，浅黄色固体，0.06 g，61%收率，MS m/e 423 [M+H, 100%]）。 6. 在室温下，将碘甲烷（0.5 mL）加入到化合物15h（0.08 mmol，0.03 g）的CH2Cl2（1.0 mL）溶液中，静置过夜。观察到黄色沉淀后，真空除去溶剂。残余物用Et2O洗涤，得到化合物15i（黄色固体，0.05 g，96%收率，MS m/e 437 [M+H, 100%]）。

参考文献：

[1] Archiv der Pharmazie, 2012, vol. 345, # 10, p. 767 - 770

[2] Patent: WO2006/12135, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 75-77

[3] Patent: US2006/293379, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 81

[4] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1982, vol. 21, # 4, p. 344 - 347

[5] RSC Advances, 2014, vol. 4, # 102, p. 58397 - 58403