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以4-哌啶甲酸和甲醛为原料合成1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐的一般步骤： 1. 将4-哌啶甲酸（600克，1.0当量）加入反应容器中。 2. 向反应容器中加入钯炭催化剂（10% w/w，50%湿糊，30克）。 3. 加入纯净水（2.4升，4.0体积）至反应容器中。 4. 将混合物加热至90至95℃。 5. 在90至95℃下，缓慢加入甲酸（720毫升，1.2体积，4.0当量），添加时间控制在20至40分钟。 6. 使用净化水（300毫升，0.5体积）冲洗加料管线并入反应容器。 7. 在相同温度下，缓慢加入37% w/w的甲醛水溶液（444毫升，0.74体积，1.3当量），添加时间控制在20至40分钟。 8. 再次使用净化水（300毫升，0.5体积）冲洗加料管线并入反应容器。 9. 在90至100℃下搅拌反应混合物，直至HPLC分析显示4-哌啶甲酸的残留量低于0.1%面积（预计3小时）。 10. 将反应混合物冷却至20至30℃。 11. 通过GF/F过滤器过滤反应混合物。 12. 用纯净水（2×600毫升，2×1.0体积）洗涤滤饼。 13. 在大气压下将合并的滤液浓缩至约2体积，必要时调节温度至65至75℃。 14. 向浓缩液中加入盐酸（570毫升，0.95体积，1.5当量）。 15. 在高于70℃的条件下，加入乙腈（6.0升，10.0体积），并在大气压下将溶液浓缩至约2体积。重复此步骤两次，最后浓缩至约3体积。 16. 使用AX试剂通过KF分析上清液的水含量（标准<0.1% w/w）。 17. 将反应混合物冷却至20至25℃，并搅拌1至2小时。 18. 过滤反应混合物，并用乙腈（2×600毫升，2×1.0体积）洗涤滤饼。 19. 在不超过50℃的温度下干燥产品，直至LOD<0.5% w/w且水含量<0.2% w/w（KF，AX试剂）。 预期产量：80至90%，111至125% w/w；分离产率：755克（91%，125 w/w）。 图5显示了1-甲基哌啶-4-羧酸（D20）的典型NMR光谱。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 31, # 4, p. 807 - 814

[2] Patent: WO2011/123654, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 29-30

[3] Patent: WO2010/83384, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 61