394-41-2

372-20-3

446-36-6

385-01-3

394-41-2

1. 将3-氟苯酚（50g，446mmol，1当量）溶解于冰醋酸（250mL）中，在20-25℃下缓慢滴加99%硝酸（29.8g，468mmol，1.05当量），滴加时间约1小时。滴加完毕后，室温搅拌反应混合物30-60分钟，通过HPLC监测确认3-氟苯酚完全消耗。 2. 反应完成后，加入水（500mL）淬灭反应。用环己烷（4×67mL）萃取混合物以去除大部分区域异构体。合并有机相，用水（167mL）反萃取以回收可能的水溶性区域异构体。 3. 合并水相，用叔丁基甲基醚（TBME，3×167mL）萃取以回收目标产物。合并TBME相，用10%碳酸钠溶液（4×100mL）洗涤以去除残留的乙酸。 4. 将TBME溶液在常压下浓缩，替换为甲苯，得到约100mL的甲苯溶液。缓慢冷却至室温，促使目标产物沉淀，过滤收集固体。 5. 将固体在烘箱中干燥过夜，得到3-氟-4-硝基苯酚，收率29%，HPLC纯度97.9%。 6. 1H-NMR（399.822MHz，DMSO）δ11.49（s，1H），8.07（m，1H），6.84-6.76（m，2H）。19F-NMR（376.209MHz，DMSO）δ-114.28。LCMS（ESI-ve）m/z 156.00（M-H）。 方法B： 1. 将3-氟苯酚（1当量）溶解于冰醋酸（2.5体积）中，在20-25℃下缓慢滴加99%硝酸（1.16当量），滴加时间约1小时。滴加完毕后，室温搅拌反应混合物1小时，通过HPLC监测确认3-氟苯酚完全消耗。 2. 反应完成后，加入水（2.5体积）淬灭反应。用环己烷（1.675体积）萃取7次以去除大部分区域异构体。合并有机相，用水（1体积）反萃取以回收可能的水溶性区域异构体。 3. 合并水相，用TBME（2.5体积）萃取两次以回收目标产物。合并TBME相，用3%碳酸钾水溶液（1.25体积）洗涤三次以去除残留的乙酸。 4. 将TBME溶液在常压下浓缩，加入活性炭（0.017重量）和甲苯（4.0体积），通过常压蒸馏完全去除TBME。将50-80℃的温热溶液过滤去除不溶性颗粒，然后冷却至0-50℃促使目标产物沉淀，过滤收集固体。 5. 用甲苯（0.17体积）和石油醚（0.25体积）洗涤粗产物，将固体在烘箱中干燥过夜，得到3-氟-4-硝基苯酚，收率27%，HPLC纯度97.4%。 6. 将3-氟-4-硝基苯酚（1当量）在甲苯（3.24体积）中加热至110-115℃保持30分钟。冷却至80-100℃过滤去除不溶性颗粒，进一步冷却至0-50℃促使目标产物沉淀，过滤收集固体。 7. 用甲苯（0.17体积）洗涤粗产物，将固体在烘箱中干燥过夜，得到3-氟-4-硝基苯酚，收率77%（仅重结晶），HPLC纯度99.2%。 8. 1H-NMR（399.822MHz，DMSO）δ11.49（s，1H），8.07（m，1H），6.84-6.76（m，2H）。19F-NMR（376.209MHz，DMSO）δ-114.28。LCMS（ESI-ve）m/z 156.00（M-H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/35407, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 19-20