288154-17-6
基本信息
4-苄氧羰基胺-4-甲酰胺哌啶-1-羧酸叔丁酯
Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylicacid,9-bromo-
tert-Butyl 4-(Cbz-amino)-4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(benzyloxycarbonylamino)-4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate
1-Piperidinecarboxylic acid, 4-(aminocarbonyl)-4-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-, 1,1-dimethylethyl ester
物理化学性质
| 沸点 | 581.6±50.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.23±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 酸度系数(pKa) | 10.45±0.20(Predicted) |
安全数据
| 危险性符号(GHS) |  GHS07 |
| 警示词 | 警告 |
| 危险性描述 | H302-H315-H319-H335 |
| 防范说明 | P261-P305+P351+P338 |
制备方法
288154-16-5
288154-17-6
以4-苄氧基羰基氨基哌啶-1,4-二甲酸单叔丁基酯为原料合成4-苄氧羰基胺-4-甲酰胺哌啶-1-羧酸叔丁酯的一般步骤：首先，在DME（0.5M）中溶解4-（苄氧基羰基氨基）-1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（1A，2.0g，1.0当量），加入NMM（1.0当量）和IBCF（1.0当量），在-15℃下反应10分钟。随后，加入氨水（1.5当量），将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后（通过LCMS分析确认），用乙酸乙酯和水进行分配。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂。残余物通过乙醚结晶纯化，得到4-（苄氧基羰基氨基）-4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1B，产率70%）。将1B（1.0当量）和催化量的乙酸溶于MeOH（0.05M），通过装有Pd/C柱的H-立方体氢化器在50℃下氢化。反应完成后，减压除去甲醇，产物用冷乙醚洗涤两次，得到叔丁基4-氨基-4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯（1C，产率90%）。将1C（0.3M）与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（4.0当量）和乙酸（2.0当量）混合，在118℃下搅拌12小时。减压除去溶剂后，残余物通过冷乙醚结晶纯化，得到2-（氯甲基）-4-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（1D，产率67%）。将1D溶于2.0M氨的2-丙醇溶液（0.04M）中，在密封管中鼓入过量氨气，60℃加热12小时。反应完成后（通过LCMS分析确认），除去溶剂，得到2-（氨基甲基）-4-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（1E），无需进一步纯化。ESI-MS：m/z 283.1（M+H）+。对于脱保护步骤，将1E（1.0当量）溶于CH2Cl2中，0℃下缓慢加入1.6:1的CH2Cl2/TFA溶液（最终浓度0.15M）。反应在0℃下30分钟内完成（通过LCMS分析确认）。减压除去挥发物，得到2-（氨基甲基）-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮（1G）的TFA盐，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS：m/z 183.1（M+H）+。
参考文献：
[1] Patent: US2009/253725, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 51
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, # 12, p. 2387 - 2394
[3] Patent: WO2006/41830, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61
[4] Patent: WO2006/44504, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 98