214360-57-3

27466-83-7

73183-34-3

214360-57-3

1. 在80 mL二氯甲烷中溶解4-溴苯甲酸（6.00 g，29.8 mmol），加入N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（6.30 g，32.9 mmol）、4-（二甲基氨基）吡啶（7.70 g，63.0 mmol）和甲胺盐酸盐（2.23 g，33.0 mmol）。混合物搅拌过夜后，用1.0 N盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物，得到4-溴-N-甲基苯甲酰胺（5.80 g，90%），为白色固体。 2. 在10 mL 1,4-二恶烷中溶解4-溴-N-甲基苯甲酰胺（4.00 g，18.9 mmol），加入双（频哪醇合）二硼（11.9 g，46.8 mmol）、乙酸钾（5.50 g，56.1 mmol）和[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]-二氯钯（II）（0.410 g，0.560 mmol）。混合物在90℃加热过夜，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化残余物，得到N-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯甲酰胺（4.50 g，91%），为白色固体。 3. 按照通用方法F，使N-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯甲酰胺与2-（4-溴苯基）-2-甲基丙酸乙酯反应，生成2-甲基-2-（4'-（甲基氨基甲酰基）-[1,1'-联苯]-4-基）丙酸乙酯，为灰白色固体。 4. 在4 mL四氢呋喃、8 mL甲醇和3 mL水的混合溶剂中溶解2-甲基-2-（4'-（甲基氨基甲酰基）-[1,1'-联苯]-4-基）丙酸乙酯（1.00 g，3.07 mmol），加入固体氢氧化钠（0.640 g，16.0 mmol）。室温搅拌过夜后，反应混合物浓缩并溶于水。用1 N盐酸酸化至pH~6，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2-甲基-2-（4'-（甲基氨基甲酰基）-[1,1'-联苯]-4-基）丙酸（0.950 g，100%），为白色固体。该化合物无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。 5. 按照通用方法I，使2-甲基-2-（4'-（甲基氨基甲酰基）-[1,1'-联苯]-4-基）丙酸与奎宁环-3-醇反应，得到4-N-甲基羧胺苯硼酸频那醇酯，为灰白色固体。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 7H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 170.4, 156.9, 149.1, 145.3, 139.2, 134.1, 128.8, 127.9, 126.7, 71.4, 56.1, 55.9, 48.0, 47.0, 30.0, 29.9, 27.0, 26.5, 24.6, 20.0 ppm. 纯度：100%（214和254 nm）LCMS；保留时间：1.72分钟；(M + H+) 422.3。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/43068, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 267; 268

[2] Patent: WO2006/44497, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 129; 130