129722-12-9

抗精神病药

阿立哌唑是一种新型高脂溶性喹林酮衍生物，其药理作用特点即是突触后多巴胺D 2受体拮抗剂，又是突触前多巴胺D 2受体激动剂。也有激动D 1、D 3、D 4受体的作用；对5-HT 1A 受体具有部分受体拮抗或激活的双重作用；对5-HT 2A 受体有完全拮抗的作用。该特点有别于第一代和非典型抗精神病药物，即第二代抗精神药物，故而被称为多巴胺系统稳定剂或第三代抗精神病药物。上世以来，临床上主要用于精神分裂症，分裂情感性精神病和其它精神病性障碍的治疗。据有关文献报道，阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显疗效，而安全性更高 ［1］ 。也有人报道，该药还可治疗其它精神障碍，如情感障碍躁狂发作，老年期痴呆伴有精神障碍，焦虑症，儿童行为障碍，抑郁症等.

百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司和Otsuka制药公司日前宣布，欧盟已批准Abilify (aripiprazole，阿立哌唑)治疗精神分裂症的上市申请。
精神分裂症影响到1%的全球人口，且多发于青壮年。精神分裂症影响到患者的思考、情感控制和决策能力。精神分裂症阳性患者会产生幻觉和妄想等症状，呈阴性症状的患者则回避社交、缺乏情感变化。
2002年FDA批准Abilify用于治疗精神分裂症，其剂量规格有5种：5 mg、10 mg、15 mg、20 mg和 30 mg，自批准以来，在美国已开出180万张Abilify处方。欧盟此次批准的阿立哌唑有4种规格：5 mg、 10 mg、15mg 和30 mg。
阿立哌唑作为一种精神抑制类药物，在极少数情况下可能与致命性的精神安定剂诱发的恶性综合征(NMS)相关，也与迟发性运动障碍(TD)有一定关联。研究显示，非典型抗精神病药物可能导致高血糖症，尽管此项研究未考察阿立哌唑，但阿立哌唑与高血糖症之间的关系仍不确定，因此，患者在治疗时应进行血糖监控。
患者在接受阿立哌唑治疗前，应将身体状况和当前的用药状况告知医师。有癫痫病史的患者应慎用阿立哌唑。
在短期临床研究中，阿立哌唑组与安慰剂组最常见的不良反应有：头痛（32%：25%）、焦虑（25%：24%）、失眠（24%：19%）、恶心（14%：10%）、呕吐（12%：7%）、嗜睡（11%：8%）、头昏目眩（11%：7%）、坐立不安（10%：7%）和便秘（10%：8%）。一项为期26周的双盲临床研究显示，阿立哌唑组震颤的发生率较高，达到9%，而安慰剂组仅1%。震颤多为轻微可耐受，但也常导致停药。

阿立哌唑已获美国食品及药物管理局（FDA）批准，用于治疗13岁及以上个体的精神分裂症，以及精神分裂症的维持治疗；单药或辅助治疗10岁及以上急性躁狂/混合躁狂，单药或与其他药物联合用于双相障碍的维持期治疗；辅助治疗抑郁；治疗6-17岁孤独症相关的易激惹。肌注剂型用于治疗精神分裂症及双相障碍相关的急性激越。

此外，阿立哌唑有时被超适应证用于治疗其他精神病性障碍（如妄想性障碍）、痴呆相关行为紊乱、儿童青少年行为紊乱、冲动控制相关障碍等。
在中国，阿立哌唑的适应证为精神分裂症。
阿立哌唑不能用于痴呆相关精神病的治疗。禁用于已知对该药过敏的患者。

由于阿立哌唑半衰期较长（75小时），从其他抗精神病药换用阿立哌唑时，应较快增加阿立哌唑剂量（通常在3-7天内），以充分阻断D2受体，再缓慢停用原来的短半衰期抗精神病药，以防恶化精神病或引起激越。奥氮平和喹硫平通常在3-4周内减停；氯氮平通常需要4周以上。

阿立哌唑的代谢途径主要通过3种生物转化：脱氢作用、羟基化作用和N-脱烷基作用。体外研究表明，CYP3A4和CYP2D6是本品代谢的两种酶，CYP3A4和CYP2D6负责脱氢作用和羟基化作用，而N-脱烷基作用由CYP3A4催化引起。因此，当存在影响该两种酶活性及数量的药物时，应调整阿立哌唑的用量。在稳定状态，本品的药代动力学与剂量成正比。口服单剂量14C标记的本品表明，代谢产物55%通过粪便排泄，25%经尿液排泄，18%以原药由粪便排出，1%以原药经尿液排出。

长期毒性：在剂量为60 mg/kg的26周长期毒性研究以及剂量为40和60mg/kg的2年致癌性研究中，本品引起大鼠视网膜变性。在用小鼠和猴子的试验中没有显示视网膜变性的证据。其作用机制尚未进一步研究，尚不清楚上述发现与人类风险相关。
致癌性：在雌性小鼠中，每日3~30mg/ kg剂量（按体表面积计算，分别是MRHD的0.5~5倍；按AUC计算，分别是MRHD血药浓度的0.1~0.9倍）导致垂体瘤、乳腺癌和腺棘皮癌发生率增加；在雌性大鼠中，每日10mg/kg剂量（按体表面积计算，是MRHD的3倍；按AUC计算，是MRHD血药浓度的0.1倍）导致乳腺纤维性瘤发生率增加，每日60mg/kg剂量（按体表面积计算，是MRHD的19倍；按AUC计算，是MRHD血药浓度的14倍）导致肾上腺皮质癌和肾上腺皮质瘤发生率增加。
致突变性：用体外细菌回复突变试验、体外细菌DNA恢复试验、小鼠淋巴瘤细胞体外基因突变试验、中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验以及大鼠非常规DNA合成试验检测本品的致突变性。结果，在小鼠体内微核试验中得到阳性反应，然而，该阳性反应被认为是由于与人类无关的机制。

1. 与其它作用于中枢神经系统的药物和酒精合用时应慎用。
2. 阿立哌唑有增强某些降压药作用的可能性。
3. CYP3A4诱导剂将会引起阿立哌唑的清除率升高和血药浓度降低，CYP3A4抑制剂唑)或CYP2D抑制剂可以抑制阿立哌唑的消除，使血药浓度升高。

阿立哌唑与不良反应相关的主要药理学效应如下：
▲ 部分阻断D2受体（94%）：阿立哌唑与D2受体亲和力较强，锥体外系反应较常见，尤其是静坐不能。
▲ 激动D2受体：可导致焦虑及失眠。
▲ 部分激动5-HT1A受体：可导致焦虑及头痛。
▲ 阻断α1受体：可导致头晕、体位性低血压等。
阿立哌唑与胆碱能毒蕈碱样M受体无明显亲和力，对组胺H1受体的亲和力也弱于其他大部分抗精神病药。
阿立哌唑总体耐受性良好，常见的不良反应主要有头痛、失眠、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、低血压、静坐不能、震颤及肌张力障碍等。下表列举阿立哌唑用于不同疾病时发生的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）

FDA曾发布安全警告，指出阿立哌唑可能导致强迫性或无法自控的冲动，包括赌博、暴食、购物、性交等；上述副作用较为罕见，可在停用阿立哌唑或减量时消失。

1. 可能引起癫痫和抽搐，慎用于有癫痫病史和降低癫痫发作阈值的疾病。
2. 慎用于已知心、脑血管疾病、低血压患者，可能增加脑血管不良事件风险（如中风、短暂性脑缺血发作、死亡），使用时需监测心率和血压。
3. 具有潜在的认知、运动损害风险，可导致嗜睡，影响判断、思考、运动技能。患者操作危险性器械（如汽车）时需小心。
4. 抗精神病药与食管运动障碍和误吸有关，慎用于有吸入性肺炎危险的患者。
5. 有疑似恶性综合征（NMS）个案报道。
6. 有迟发性运动障碍风险，若发现临床指征，应考虑停药。
7. 国外数据提示，阿立哌唑还应慎用于帕金森病患者（可能加剧其运动障碍）；若患者有白细胞显著减少或药物诱导的白细胞/中性粒细胞减少病史，服用阿立哌唑时需监测全血细胞计数（CBC）。
8. 若在当天意识到漏服，则应在当天尽早补上应服的剂量；若第2天才意识到漏服，则跳过本次剂量，继续按常规服药。勿服用双份剂量。