протеазы

Протеазы являются основным путем деградации неправильно свернутого белка при синтезе белка и других протеолизированных белков, которые обнаруживаются во всех эукариотических клетках, археях и некоторых бактериях. Протеазы, состоящие из множества каталитических белков и регуляторных белков, обладают множественной каталитической активностью. Он обладает тремя-четырьмя видами различной пептидазной активности, включая гидролизную активность триптазы, химотрипсиноподобного фермента и пептидилглутамил-пептида. В зависимости от коэффициента седиментации ее можно разделить на два типа протеаз: протеасомы 26S, молекулярная масса которых составляет около 2000 кДа, зависит от АТФ; и 20S протеасомы, относительная молекулярная масса которых около 750 кДа, не зависит от АТФ. Для деградации большинства белков протеасомой требуется убиквитинирование.

Протеасома 26s представляет собой мультисубъединичную протеазу 2-МДа, которая может разрушать большую часть цитоплазмы, эндоплазматического ретикулума и нуклеопротеина. Наиболее понятным механизмом деградации белка-мишени является деградация убиквитина через убиквитин, белок с молекулярной массой 8 кДа. Протеасома 26s состоит из ядра белка 20s и состава регуляторного комплекса 19s. Шаперон 19s может разворачивать меченый убиквитином белковый субстрат и отправлять его в графическое ядро 20s, где есть три пары протеолитических активных сайтов, чьи названия соответствуют специфическому сходству со специфичностью расщепления химотрипсина, трипсина и каспазы. Исследования мутантов почковых дрожжей в конечном счете указывают на различную роль этих трех пар сайтов. И химотрипсин-подобные активные центры имеют решающее значение для нормального и регулярного роста. Ингибиторы протеасом применялись при лечении таких заболеваний, как рак, а также широко использовались в лабораторных исследованиях. MG-341 — одобренный FDA препарат для лечения множественной миеломы и мантийно-клеточной лимфомы. Его также можно использовать в лабораторных исследованиях для подавления активности протеасом. Другие ингибиторы протеазы, включая дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид А, карфилзомиб, ONX0912, CEP-18770 и MLN9708, также были разработаны или проходят клинические испытания лекарственных средств и фазы тестирования.

MG132, также известный Карбобензокси-L-лейцил-L-лейцил-L-лейциналь, Z-LLL-CHO, представляет собой пептидный альдегид, способный ингибировать активность различных типов протеаз, включая сериновые протеазы и кальпаины. MG132 и другие пептидные альдегиды могут эффективно ингибировать протеазную активность нескольких пептидаз в протеасомах, а также активность кальпаинов.

---