雷米普利
药物类别
抗高血压用药
所属类别
血管紧张索I转换酶抑制药
药物名称
雷米普利
英文别名
Pramace，Prilace，Quark，Trialix，Triatace，Triatec，Unipril，Cardace，Carasel，Vesdil
英文名称
中文别名
雷米替利
制剂/规格
雷米普利片:1.25mg；2.5mg；5mg；10mg
药理作用
雷米普利是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ace)抑制剂—雷米普利拉，是强效和长时间作用的ace抑制剂。服用雷米普利会导致血浆肾素活性的升高，和血管紧张素Ⅱ及醛固酮血浆浓度的下降。因为血管紧张素Ⅱ的减少，ace抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。有证据显示，组织ace，尤其是血管系统—而不是循环中的ace，是决定血流动力学效应的主要因素。
同激肽酶ii一样，血管紧张素转化酶也能降解缓激肽。有证据显示，雷米普利拉引起的ace抑制，对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。有人推测这一机制参与了雷米普利的降压和代谢作用。
高血压患者服用雷米普利后导致卧位和立位血压的下降。在服药后的1-2小时内就产生明显的降压效应；峰值效应出现在服药后的3-6小时；已显示治疗剂量的降压效应至少可以维持24小时。
在鼠、兔和猴身上进行的生殖毒理学研究没有发现任何致畸作用。无论雄性还是雌性鼠身上都没有发现对生殖能力的损害。妊娠和哺乳期间的雌鼠，每日给予50mg/kg或更大剂量的雷米普利，会使后代产生不可逆的肾脏损害(肾盂的扩张)。
同激肽酶ii一样，血管紧张素转化酶也能降解缓激肽。有证据显示，雷米普利拉引起的ace抑制，对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。有人推测这一机制参与了雷米普利的降压和代谢作用。
高血压患者服用雷米普利后导致卧位和立位血压的下降。在服药后的1-2小时内就产生明显的降压效应；峰值效应出现在服药后的3-6小时；已显示治疗剂量的降压效应至少可以维持24小时。
在鼠、兔和猴身上进行的生殖毒理学研究没有发现任何致畸作用。无论雄性还是雌性鼠身上都没有发现对生殖能力的损害。妊娠和哺乳期间的雌鼠，每日给予50mg/kg或更大剂量的雷米普利，会使后代产生不可逆的肾脏损害(肾盂的扩张)。
药动学
雷米普利口服给药后能被迅速地从胃肠道吸收，在1小时之内即可达到血浆峰浓度。其活性代谢产物—雷米普利拉的峰值血浆浓度出现在用药后的2-4小时以内。
雷米普利拉的血浆峰浓度以多相方式下降。如雷米普利5-10mg每日1次给药，经数日后雷米普利拉的有效半衰期是13-17小时；以较低的剂量(雷米普利1.25-2.5mg)给药时，有效半衰期明显延长。这种差异与极低血浆浓度时观察到的雷米普利拉的浓度时间曲线的长终末相有关。这一终末相不依赖于药物剂量，提示同雷米普利拉结合的酶的作用是可饱和的。雷米普利常用剂量，每日1次给药，大约在4天后可达到雷米普利拉的稳态血浆浓度。
雷米普利几乎能被完全地代谢，其代谢产物主要从肾脏排泄(大约60%从尿中排泄，40%从粪便排泄)。除其活性代谢产物—雷米普利拉以外，其它没有活性的代谢产物包括二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸及其耦合物。
雷米普利拉的血浆峰浓度以多相方式下降。如雷米普利5-10mg每日1次给药，经数日后雷米普利拉的有效半衰期是13-17小时；以较低的剂量(雷米普利1.25-2.5mg)给药时，有效半衰期明显延长。这种差异与极低血浆浓度时观察到的雷米普利拉的浓度时间曲线的长终末相有关。这一终末相不依赖于药物剂量，提示同雷米普利拉结合的酶的作用是可饱和的。雷米普利常用剂量，每日1次给药，大约在4天后可达到雷米普利拉的稳态血浆浓度。
雷米普利几乎能被完全地代谢，其代谢产物主要从肾脏排泄(大约60%从尿中排泄，40%从粪便排泄)。除其活性代谢产物—雷米普利拉以外，其它没有活性的代谢产物包括二酮哌嗪酯、二酮哌嗪酸及其耦合物。
适应症
高血压。充血性心力衰竭。急性心梗发作后的前几天之内，出现充血性心力衰竭临床症状的病人。
用法用量
高血压 开始时每次2.5 mg，每日口服1次，根据病人的反应，如有必要，间隔2至3周后药量加倍。一般维持量为每日2.5-5 mg，最大服用量为10 mg/日。
肾功能不全的病人(肌酐清除率为50-20 ml/分/1.73 m2)的最初用药量通常应减为1.25 mg，每日最大服用量为5 mg。无法测定肌酐清除率时，可在血清肌酐水平的基础上利用下列公式计算(cockcroft公式)：
当液体或盐分缺乏尚未完全纠正时，严重高血压患者或合并有心衰患者，以及易出现低血压反应的病人有特殊的危险性(如心冠状血管或供应大脑血管血流减低性狭窄)，应考虑将其最初用药量减为1.25 mg。
对于预先已服用促液体排泄药物(利尿剂)的患者，必须考虑至少停服利尿剂2-3日或(根据利尿剂作用时间长短)更长时间，然后再服用本药，或者至少减小利尿剂的用量。预先服用利尿剂的患者服用本药的最初药量一般为1.25 mg。
肝功能损害的病人对本药的反应可能升高或降低，所以在治疗初始阶段对这些病人应进行密切的监护。这类病人的每日允许最大服用量为2.5 mg。
充血性心力衰竭 最初用药量为每日1次，每次1.25 mg。根据病人的反应，药量可以增加。如增加药量，建议间隔1-2周后将药量加倍，如果每日需服2.5 mg或更大剂量，可以1次服用或分2次服用。最大服用量为10 mg/日。肾功能不全的病人(肌酐清除率为50-20 ml/分/1.73 m2)的最初用药量通常应减为1.25 mg，每日最大服用量为5 mg。无法测定肌酐清除率时，可在血清肌酐水平的基础上利用下列公式计算(cockcroft公式)：
肾功能不全的病人(肌酐清除率为50-20 ml/分/1.73 m2)的最初用药量通常应减为1.25 mg，每日最大服用量为5 mg。无法测定肌酐清除率时，可在血清肌酐水平的基础上利用下列公式计算(cockcroft公式)：
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成年女性肌酐清除率＝ |
(140-年龄)×标准体重(kg) |
| 72×患者血肌酐浓度(mg/dl) |
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成年女性肌酐清除率＝ |
(140-年龄)×标准体重(kg) |
×0.85 |
| 72×患者血肌酐浓度(mg/dl) |
当液体或盐分缺乏尚未完全纠正时，严重高血压患者或合并有心衰患者，以及易出现低血压反应的病人有特殊的危险性(如心冠状血管或供应大脑血管血流减低性狭窄)，应考虑将其最初用药量减为1.25 mg。
对于预先已服用促液体排泄药物(利尿剂)的患者，必须考虑至少停服利尿剂2-3日或(根据利尿剂作用时间长短)更长时间，然后再服用本药，或者至少减小利尿剂的用量。预先服用利尿剂的患者服用本药的最初药量一般为1.25 mg。
肝功能损害的病人对本药的反应可能升高或降低，所以在治疗初始阶段对这些病人应进行密切的监护。这类病人的每日允许最大服用量为2.5 mg。
充血性心力衰竭 最初用药量为每日1次，每次1.25 mg。根据病人的反应，药量可以增加。如增加药量，建议间隔1-2周后将药量加倍，如果每日需服2.5 mg或更大剂量，可以1次服用或分2次服用。最大服用量为10 mg/日。肾功能不全的病人(肌酐清除率为50-20 ml/分/1.73 m2)的最初用药量通常应减为1.25 mg，每日最大服用量为5 mg。无法测定肌酐清除率时，可在血清肌酐水平的基础上利用下列公式计算(cockcroft公式)：
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成年女性肌酐清除率＝ |
(140-年龄)×标准体重(kg) |
| 72×患者血肌酐浓度(mg/dl) |
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成年女性肌酐清除率＝ |
(140-年龄)×标准体重(kg) |
不良反应
血压 治疗期间，特别是治疗的初始阶段，由于血管舒张的作用(小血管舒张)，或由于将高血压降至预期水平的影响，可能会出现下列症状，如头晕，有时伴注意力不集中现象以及其它反应障碍，如疲乏、虚弱及头昏。血压过度下降后可能会有心动过速、心悸、直立性循环障碍(如虚弱或昏厥)、恶心、发汗、耳鸣、听觉障碍、视觉障碍、头痛、焦虑、恍惚、嗜睡，还可能发生短暂性意识丧失(晕厥)。罕见情况下，可能会发生心律失常，这可能是由于血压过度下降引起的。可能会发生非预料的血压急剧下降现象，特别是在本药首剂药和每次剂量加大后，也可能出现在首次加用促液体排泄药物(利尿剂)及其剂量加大时。血压急剧下降，有时会发展为危及生命的循环性休克，这很有可能在下列患者中发生：
严重的，尤其是恶性高血压患者 ；心力衰竭患者，特别是严重的患者或者同时使用有降低血压的药物 ；以前使用利尿剂治疗的患者 ；体液或盐缺乏的患者(由于液体和盐分摄取不足或由于腹泻、呕吐或大量出汗情况下，盐分与液体补充不足) ；肾动脉血流减低性狭窄(血流动力学相关性狭窄)的患者。 由于血管狭窄导致的灌注障碍在本药治疗期间可能会加重。危及生命的心肌灌注不足或大脑灌注不足(心肌或大脑缺血)主要发生在冠心病或供应大脑血管流量减低性(血流动力学相关性)狭窄的患者，这主要是由于血压过度降低引起的。心绞痛或心肌梗塞以及短暂性脑功能丧失(短暂缺血发作)或中风可能都会加重这种症状。一旦血压恢复和体液重新获得平衡，一般可继续服用本药进行治疗。 肾脏与电解质平衡 在本药治疗期间，肾功能可能恶化，在一定情况下会发展为危及生命的急性肾衰竭。这种情况特别发生在肾脏血管发生疾病的患者(肾血管病，如血流动力学相关性肾动脉狭窄)、肾移植患者以及与血压过度下降密切相关的(主要是伴有心力衰竭)的患者。作为肾功能不全的临床表现之一，血清肌酐和尿素(经肾排出的物质)可能会增高，特别是与促液体排泄药物(利尿剂)同时服用时。原来有尿蛋白增高(蛋白尿)的患者在服用本药期间尿蛋白可能会增加，但肾脏排泄蛋白也可能会减少，特别是由于糖尿病引起的肾病(糖尿病肾病)患者。 血管紧张素II合成的减少和醛固酮分泌的减少可能引起血清钠的减低及血清钾的浓度升高，后者主要发生在肾功能不全的患者(如由于糖尿病肾病)或与保钾利尿药同时服用时。在治疗初期，尿量可能会增加，这与心功能改善有关。 皮肤，血管，过敏性和类过敏性反应 在服用本药治疗过程中，由于预期的血管紧张素转换酶抑制作用，很少出现血管神经性水肿。但如果发生，必须立即停用本药，这种情况下也应停用其它ACE抑制剂。血管神经性水肿可能通过下述症状表现出来，如四肢肿胀、面部(如眼睑、唇)舌部、咽部、喉部肿胀(值得注意的是吞咽或呼吸困难)，有些血管神经性水肿、如舌部，咽部或喉部水肿会危及生命，必须采取急救措施。也可能发生轻微的非血管神经性水肿(包括踝部)。 另外可能会出现下列皮肤和粘膜反应 ：皮肤发红痒伴灼热感、结膜炎、瘙痒、荨麻疹、其它皮肤或粘膜疹(斑丘疹，苔癣样疹和粘膜疹，多形红斑)，有时大量脱发(秃发)，以及雷诺现象的突发和加重(以手指或脚趾发白等为特征的循环障碍发作)。同其它ACE抑制剂一样，也观察到了其它类型的皮肤和粘膜反应(牛皮癣样疹，类天疱疮疹和粘膜疹)，皮肤对光过敏，以及指甲松离(甲脱离)。在ACE抑制剂影响下，可能会导致或加重过敏性反应和类过敏性反应(有时是危及生命的，速发的变态反应或类变态反应)，在进行脱敏时必须考虑到这一点。 呼吸道 可能由于ACE抑制作用的影响，病人经常发生刺激性干咳(无痰)，在夜间和平卧时加重，而在妇女和非吸烟者中常见，有些病人改用其它ACE抑制剂时，症状会好转。但是咳嗽可能迫使病人放弃服用的ACE抑制剂。 同样也可能由于ACE抑制作用的影响，会发生鼻炎、鼻窦性、支气管炎，特别是刺激性咳嗽的病人，可能会出现支气管痉挛。 消化道 消化道不良反应，如口渴、口腔粘膜刺激或炎症、消化功能紊乱、便秘、腹泻、恶心及呕吐、(胃炎样)胃痛、上腹不适(有时会伴有胰酶水平升高)、胰腺炎、肝酶和/或血清胆红素的升高、胆汁郁积性黄疸、其它形式的肝功能受损及某些情况下危及生命的肝炎。 血象 血象可能出现下列变化 ：红细胞计数和血红蛋白含量轻微至严重的降低，个别病例也可能是由于溶血性贫血、血小板和白细胞数目减少，有时仅累及某一类白细胞(嗜中性白细胞减少症)。在服用其它ACE抑制剂时已观察到粒细胞缺乏症、骨髓抑制及各类血细胞减少症。这些改变有时会危及生命，易在下列病人中发生 ：肾功能不全患者，伴有结缔组织病的患者，或同时服用其它导致血象变化药物的病人。 其它不良反应 可能出现平衡障碍、头痛、紧张、焦躁不安、震颤、失眠、精神混乱、无食欲、情绪低落、焦虑、感觉异常、味感改变(金属味感)、辨味能力减弱(有时甚至丧失辨味能力)、肌肉疼痛性痉挛(通常可能发生在非正常低血压状态下及可能是其它不良反应的结果)，也可能出现阳萎和性欲降低。可能出现血管炎、肌肉和关节疼痛、发热或嗜酸粒细胞增多症。在服用其它ACE抑制剂治疗中已观察到抗核抗体滴度的增加。降低血压可能会损害病人精力集中和反应能力，如驾驶汽车或操纵机器的能力，在治疗初期或饮酒后这种可能性会更大。 相互作用
别嘌呤醇、免疫抑制、皮质类固醇、普鲁卡因酰胺、细胞生长抑制剂以及其它一些可能改变血象的物质，均可增加血象变化的可能性。当与抗糖尿病药物(如胰岛素及磺脲类衍生物)同时使用时，应注意血糖过度降低的可能。
当降压药物(如利尿剂)或其它具有潜在降压作用的药物(如硝酸盐、三环类抗抑郁药、麻醉剂)与本药同时服用时，应该预期到其潜在的降压效果。 当与钾盐、保钾利尿剂或肝素同时使用时 ，应预期到血清钾浓度的上升。钾盐不应与本药同时服用。 本药可减少锂盐的排泌，这可能会导致血清锂浓度的升高，所以增加了锂的心脏毒性和神经毒性。 与其它消炎镇痛药(非类固醇消炎药，如阿斯匹林和消炎痛)同时使用时，必须注意到其降压效果的减弱及急性肾衰竭的发生。 危及生命的类过敏样超敏反应，有时发展为休克，这些已在服用ace抑制剂治疗过程中使用某些高流量膜(如聚丙烯腈膜)进行透析此类情况中描述过。同样的反应已在使用硫酸葡聚糖进行低密度脂蛋白分离性输血过程中观察到。 本药可能会加强酒精的效应。从饮食中摄取过量的盐可能会减弱本药的降压效果。 注意事项
使用本药治疗，需要进行定期的医疗监控。通常在开始治疗时，应该先纠正脱水，血容量减少(低血容量)，或者盐缺乏症(然而，对伴有心力衰竭的患者，一定要仔细权衡容量负荷过重的危险)。当病人情况已适合临床治疗时，就应该开始或持续使用本药治疗，只有在可能出现血压过度降低和肾功能恶化时，再采取适当的措施。在使用本药治疗的过程中，下列患者必须进行特别监测，因为这些患者很有可能出现预料之外的血压过度降低以及可能随后出现的肾功能恶化 ：严重的，尤其是恶性高血压患者 ；伴有心力衰竭患者，尤其是严重病例 ；已有或可能发展为液体或盐缺乏的患者 ；已使用促液体排泄药物(利尿剂)的患者 ；患有血流动力学相关性肾动脉狭窄的患者。
对那些极可能出现令人难以预料的血压过度降低的患者，也需要给予特别监测(例如，具有血流动力相关性冠状动脉或供应大脑血管狭窄的患者)。为了评估血压急剧下降的程度，如有必要应采取预防措施，即反复测量血压。通常要在服首剂药和每次增加剂量后，均要测量血压，直至不再发生进一步的血压急剧下降为止。此法也适用于第一次加用利尿剂及其剂量增加的时候。 如果出现血压过度下降，必须让患者平卧，并抬高双腿，补充液体或容量代用品以及采取其它一些措施。应对肾功能进行监测，特别是治疗的最初几周。对下列病人需要进行特别监测 ： 患有肾血管疾病的病人(例如，与血流动力学无关的肾动脉狭窄或血流动力学相关的单侧肾动脉狭窄)， 原有肾功能不全的病人和肾移植病人。 应对血清钾进行定期监测。对肾功能不全病人的血清钾需要进行更多次数的监测 ；对同时使用保钾利尿剂(如螺内酯)或钾盐制剂进行治疗的病人一定要进行更频繁的监测。对正在同时使用利尿剂的患者应进行定期的血清钠监测。 监测白细胞的数量，以便及时发现可能出现的白细胞大量减少。在治疗的初始阶段和在“不良反应”部分提到的高危患者群中应进行更频繁的监测。如果出现因白细胞减少所致的免疫缺陷的可能症状(如发热、淋巴结肿大、扁桃体炎)，一定要进行血象检测，如果发生因血小板大量减少而致出血倾向的可能征兆，也要对血象进行检测，例如皮肤上的褐红色小斑点(瘀点)以及褐红色皮肤变色区域(有时呈皮疹样)或粘膜变色区域(紫癜)，或难以控制的牙龈出血。 一旦出现肿胀，如面部(唇、眼睑)或舌部，或者出现吞咽或呼吸困难，应考虑血管神经性水肿的可能。在此情况下病人应暂停使用本药。舌、咽及喉部的血管神经性水肿(可能症状：如吞咽或呼吸困难)可能有致命危险，需紧急处理。 在严重肾功能不全患者(肌酐清除率小于20 ml／分钟)以及透析病人中使用瑞泰的经验尚不多。
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