爱维莫潘

爱维莫潘概述制备方法作用机制药效动力学药理作用药物相互作用临床应用不良反应专题中文名称:爱维莫潘中文同义词:爱维莫潘;2-((S)-2-苄基-3-((3R,4R)-4-(3-羟苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺O)乙酸;2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸;阿维莫泮;爱维莫潘、艾维莫潘杂质;爱维莫泮英文名称:Alvimopan英文同义词:2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl]methyl)-3-phenylpropanoyl]amino)aceticacid;N-[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-diMethyl-1-piperidinyl]Methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]glycine;2-((S)-2-benzyl-3-((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-diMethylpiperidin-1-yl)propanaMido)aceticacid;AlviMopan(ADL8-2698);170098-38-1(Dihydrate);Alvimopananhydrous;Glycine,N-((2S)-2-(((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-;Ly246736CAS号:156053-89-3分子式:C25H32N2O4分子量:424.53EINECS号:1312995-182-4相关类别:医药中间体;小分子抑制剂;对照品-杂质对照品;药物试剂;G蛋白偶联受体&G蛋白;原料药;Aromatics;ChiralReagents;Intermediates&FineChemicals;PharmaceuticalsMol文件:156053-89-3.mol爱维莫潘性质沸点684.1±55.0°C(Predicted)密度1.166±0.06g/cm3(Predicted)酸度系数(pKa)3.39±0.10(Predicted)爱维莫潘用途与合成方法概述爱维莫潘(alvimopan)，化学名为2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰]氨基]乙酸二水合物，是英国葛兰素史克公司(GSK)与美国阿道罗公司(Adolor)联合开发的高选择性外周型阿片受体拮抗药，2008年5月由美国FDA批准上市，用于促进大肠或小肠部分切除Ⅰ期吻合术后患者胃肠道功能的恢复。由于本品可选择性抑制胃肠道阿片受体，不会降低型阿片受体激动药的中枢镇痛作用，故不影响阿片类药物全身性用药的镇痛作用，安全性和耐受性良好。制备方法1.以3-[(3R,4R)-3,4-二甲基哌啶-4-基]苯酚和2-苄基丙烯酸乙酯为原料，经Michael加成反应制得2-苄基-3-[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]丙酸乙酯，然后经水解、缩合、手性柱制备分离、水解得爱维莫潘。该法各步产物均需柱色谱纯化；另外Michael加成反应生成约50％的光学异构体需在缩合步骤经手性制备分离除去，操作繁琐，不适合工业化生产。2.用3-[(3R,4R)-3,4-二甲基哌啶-4-基]苯酚依次经丙烯酸甲酯加成、强碱二异丙基氨基锂(LDA)作用下溴苄取代、成盐制得(S)-2-苄基-3-[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]丙酸乙酯盐酸盐，3水解得(S)-2-苄基-3-[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]丙酸一水合物，再与甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐缩合得2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰]-氨基]乙酸异丁酯，然后水解得爱维莫潘。作用机制在肠反射中有3种阿片受体μ,κ,δ调节胃肠功能。μ阿片样受体是胃肠运动和肠运输时间的主要受体,通过多种信号途径包括K+离子通道、膜超极化、抑制Ca2+离子通道以及减少环腺苷酸(cAMP)的量,以达到肠丛肌的细胞作用。阿片类药物与肠道阿片受体结合,使肠蠕动缓慢,增加肠壁平滑肌的肌张力及非蠕动性收缩。手术创伤也可刺激分泌内源性阿片肽,与胃肠道μ阿片受体结合抑制胃肠道活动。外源性及内源性因素刺激μ阿片受体激活,导致胃肠功能障碍。本品为外周μ阿片受体拮抗剂,可选择性与胃肠壁上的μ阿片受体结合,抑制受体激活对肠系膜传输活动的刺激。同时,本品与其他非阿片受体如肾上腺素受体(α1,α2,β),多巴胺受体(D1,D2),苯二氮类受体,5-羟色胺受体,组胺受体(H1)及γ-氨基丁酸以及毒蕈碱受体等无生物亲和性。药效动力学药动学口服爱维莫潘的生物利用度极差,仅为6%,绝大部分药物处于胃肠道中,保证药物在局部发挥作用。人体口服爱维莫潘12mg后,少量吸收,Cmax为14ng·ml-1,tmax为1.5~3.0h,t1/2为1.3h。药物吸收后,迅速被清除,药物不能透过血脑屏障。药物在肠道菌作用下部分被代谢,肝脏不参加药物代谢,原药及代谢产物经粪便排除。药理作用在体外使用放射配体法,本品对μ受体亲和性比对δ受体和κ受体高(Ki分别为0.77,4.4,40nmol·L-1)。放射性标记的本品和克隆人体μ阿片样受体具有高亲和性,KD值为0.35nmol·L-1。本品可抑制μ阿片样受体与[35S]-GTPγS结合,μ阿片样受体可减少cAMP的量,本品对其具有拮抗作用。将[3H]纳洛酮或者[3H]吗啡与[3H]本品与人体μ阿片样受体结合比较,[3H]本品解离率较慢,说明与受体亲和性较高。在动物模型中评价了本品对外周和中枢μ阿片样受体拮抗作用,研究证明本品对吗啡诱导的小鼠胃肠功能障碍具有长效抑制作用。本品仅在高剂量下抑制吗啡的镇痛作用,在非常高的血药浓度时才通过血脑屏障。结果显示,本品与外周受体作用是中枢受体的200倍,说明其主要对外周μ阿片样受体具有拮抗作用。使用小鼠炭末灌胃法评价本品的药理作用,研究结果显示其具有外周拮抗作用而无中枢拮抗作用,对吗啡诱导的超过8h的便秘有治疗作用。使用戒断吗啡后诱导的跳跃行为进行评价,本品并不能改变吗啡的止痛作用。本品经口服给药,生物利用度很低,人仅为6%。本品主要以两性分子形式存在,因此该分子特征阻止本品在胃肠道吸收或透过血-脑屏障作用于中枢神经系统。药物相互作用体外研究显示,本品及其代谢物对CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP2D6和CYP2E1无抑制作用,对CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4无诱导作用。理论上,对CYP酶抑制或诱导的药物与本品合并用药无影响,但目前尚无临床研究数据证明。本品及其代谢物是p-糖蛋白的作用底物,目前尚无关于本品与p-糖蛋白强抑制剂(例维拉帕米、环孢菌素、伊曲康唑、奎宁、地尔硫、苄普地尔等)合并用药的临床研究。群体药动学分析显示合并使用酸性阻滞剂或抗生素并不影响本品的药动学参数。本品代谢物血药浓度偏低,而代谢物并无药效作用,因此无影响。临床中静滴吗啡,合并使用本品,对吗啡及其代谢物吗啡-6-葡萄糖醛酸的药动学参数无影响。临床应用1.用于治疗术后肠梗阻；2.阿片诱导的肠功能障碍。不良反应最常见的不良反应为恶心、呕吐及低血压。有关爱维莫潘的概述、制备方法、药理作用、临床应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-12-21）