二氟尼柳

二氟尼柳概述药动学合成路线临床应用注意事项不良反应用法与用量中文名称:二氟尼柳中文同义词:5-(2,4-二氟苯基)水杨酸;2’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸;二氟尼柳;二氟苯水杨酸;氟苯水杨酸英文名称:Diflunisal英文同义词:DIFLUSINAL;LABOTEST-BBLT00771921;2',4'-DIFLUORO-4-HYDROXY[1,1'-BIPHENYL]-3-CARBOXYLICACID;2',4'-DIFLUORO-4-HYDROXY-BIPHENYL-3-CARBOXYLICACID;5-[2,4-DIFLUOROPHENYL]SALICYLICACID;[1,1'-Biphenyl]-3-carboxylicacid,2',4'-difluoro-4-hydroxy-;1’-biphenyl)-3-carboxylicacid,2’,4’-difluoro-4-hydroxy-(;1’-biphenyl]-3-carboxylicacid,2’,4’-difluoro-4-hydroxy-[CAS号:22494-42-4分子式:C13H8F2O3分子量:250.2EINECS号:245-034-9相关类别:对照品;非甾体抗炎药;抗炎药;其他兽药标准品;小分子抑制剂;医药原料;Fluorobenzene;Aromatics;FluorescentLabels&Indicators;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;DOLOBID;解热镇痛类;神经系统用药;食品添加剂;合成Mol文件:22494-42-4.mol二氟尼柳性质熔点207-209?C沸点386.9±42.0°C(Predicted)密度1.3505(estimate)储存条件Refrigerator溶解度Practicallyinsolubleinwater,solubleinethanol(96percent).Itdissolvesindilutesolutionsofalkalihydroxides.酸度系数(pKa)pKa3.3(H2OI=0.1)(Uncertain)形态neat水溶解性6.186mg/L(24.99ºC)CAS数据库22494-42-4(CASDataBaseReference)NIST化学物质信息Diflunisal(22494-42-4)二氟尼柳用途与合成方法概述二氟尼柳（diflunisal），是一种非甾体抗炎镇痛药,为阿司匹林最具前途的替代品。临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛。研究表明二氟尼柳与布洛芬治疗类风湿性关节炎与退行性关节炎都有相当的疗效。观察中还发现二氟尼柳对提高类风湿性关节炎患者的握力以及缓解类风湿性关节炎及退行性关节炎的关节痛及压痛明显优于布洛芬。同时二氟尼柳对类风湿性关节炎患者类风湿因子滴定度及晨僵有下降及缓解作用，二氟尼柳的镇痛作用为阿司匹林的7.5～13倍，解热作用为阿司匹林的1.4倍，其治疗作用强度约为阿司匹林的3倍，因而适用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎以及肌肉扭伤、劳损、半月板手术、矫形外科和口腔外科以及原发性痛经引起的中度疼痛,值得临床推广应用。二氟尼柳是美国MerckSharp&Dohme公司以氟尼柳(flunisal)为先导化合物，从500多个水杨酸衍生物中筛选出来的，于1975年上市。目前是默克公司年销售额超1亿美元的品种之一，并且已在英、美、日、意、法等70多个国家上市,历版美国药典和英国药典均有收载，我国已有二氟尼柳片剂和二氟尼柳胶囊批准生产。药动学本品口服吸收良好，服后2～3h血药浓度达高峰，半衰期与给药剂量成正比，大约8～12h，血浆蛋白结合率90%。口服125mg,用3～4d,500mg用7～9d。消除半衰期125mg为7～8h,500mg为15h。在正常人体内与血浆蛋白结合率高达98%～99%。哺乳妇女乳汁中的含量为血药浓度的2%～7%,在体内不被代谢成水杨酸,80%～95%的药物72～96h以2种可溶性葡萄苷酸结合物从尿中排出。合成路线4-(2'，4'-二氟苯基)苯酚经Kolbe-Schmitt羧化合成二氟尼柳。操作步骤：在反应瓶中加入KHCO3和4-(2'，4'-二氟苯基)苯酚0．5g(2.43mmol)，混合均匀后通入CO2，置微波反应器(220W)中，搅拌下于设定温度反应一定时间。降温至80℃，过滤，滤饼用沸水溶解，趁热抽滤，滤饼用少量沸水洗涤，合并滤液与洗涤液，用稀盐酸调至pH7，冷却至室温，用三氯乙烯(3×20mL)萃取，水层加热澄清后用稀盐酸调至pH2，冷却至室温，析出沉淀，抽滤，滤饼用冰水洗涤至中性，于70℃真空干燥8h得白色固体二氟尼柳。图1为二氟尼柳的合成路线临床应用本品可以抑制前列腺素的合成，发挥镇痛、抗炎及解热作用。用于骨及类风湿性关节炎的轻、中度疼痛的镇痛，也用于半月板、矫形外科手术后的止痛及关节、肌肉扭伤性和癌性疼痛，给药1h显效，可持续8～12h。还可用于骨关节炎、类风湿性关节炎等。有关二氟尼柳的概述、药动学、合成路线、临床应用、注意事项等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。（2016-01-22）注意事项1.与氢氯噻嗪、吲哚美辛、对乙酰氨基酚合用，可增加这些药物的血浆浓度。2.长期应用可引起肾功能损害及药物蓄积，因此肾功能不全者应减量慎用。3.心功能不全、高血压、水肿、消化性溃疡及出血者禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用。4.对本品及乙酰水杨酸过敏者禁用。5.与抗凝剂同服，可延长凝血时间。不良反应1.消化系统：食欲减退、恶心、腹痛、腹胀、腹泻和便秘等。2.神经系统：眩晕、头痛、疲乏、失眠、嗜睡等。3.其他：偶见皮疹、水肿、鼻炎、耳鸣、短暂视觉障碍等。用法与用量对于不同点症状本品用量不一样。1.镇痛：开始服1g，以后每8～12h0.5g。2.骨关节炎：每日0.5～1g，分次服用，维持量1d不超过1.5g。化学性质晶体。熔点210-211℃，难溶于水。用途解热镇痛药，适用于轻中度疼痛。也是消化系统用药。用途主要用于治疗风湿性关节炎及类风湿性关节炎，背、肩、膝、颈部劳损或扭伤及肿瘤术后引起的疼痛等生产方法4-（2',4'-二氟苯基）苯酚经二氧化碳羧化可制得该品。中间体4-（2'，4'-二氟苯胺）苯酚按下述路线合成。