TAK875 (GPR激动剂)

化学名

2-[(3S)-6-[[3-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid;hydrate

简称

TAK875

别名

TAK 875, TAK-875, AK174922, BC600332, D10567

中文名

N/A

化学式

C₂₉H₃₂O₇S.1/2H₂O

分子量

533.63

CAS号

1374598-80-7

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO100mg/ml; Ethanol5mg/ml

溶液配制

5mg加入0.94ml DMSO，或者每5.34mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SD0038-10mM用DMSO配制。

产品描述

TAK-875是一种选择性GPR40激动剂，在表达人GPR40的CHO细胞系中EC50为14nM，比油酸有效400倍。

信号通路

Endocrinology & Hormones

靶点

GPR40

－

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－

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IC50

14nM(EC50)

－

－

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－

体外研究

TAK-875表现出有效的激动剂活性，并对人GPR40受体表现出高结合亲和力，Ki为38nM。TAK-875对大鼠GPR40受体表现出较弱的亲和力，Ki为140nM。TAK-875表现出良好的选择性，其对FFA受体家族的其他成员几乎没有激动作用，EC50>10μM。TAK-875治疗诱导CHO-hGPR40中细胞内IP的产生浓度依赖性增加，EC50为72nM，比需要更高配体浓度以激活受体的内源性配体的激动剂油酸(EC50为29.9μM)更有效。在hGPR40缺失的对照组CHO细胞中，无论是TAK-875或是油酸，都不能诱发IP应答。与Gqα介导的信号通路激活一致，TAK-875增加胰岛β细胞中葡萄糖依赖性胰岛素分泌。TAK-875对GPR40/FFA1延长的刺激不会引起胰岛β细胞功能障碍或诱导细胞凋亡。

体内研究

在糖尿病大鼠模型中，TAK-875以0.3-3mg/kg单剂量口服给药降低血糖波动，并且口服葡萄糖刺激1小时之前，TAK-875给药能够增加口服葡萄糖耐量试验中的胰岛素分泌。在2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠体内，TAK-875(1-10mg/kg p.o.)给药明显提高葡萄糖耐受性，并增加胰岛素分泌。此外，在雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠体内，TAK-875(10mg/kg, p.o.)显著增加血浆胰岛素水平，并降低空腹高血糖，然而在禁食的正常Sprague-Dawley大鼠体内，TAK-875即使在30mg/kg剂量，也不增强胰岛素分泌，且不会引起低血糖。

临床实验

N/A

特征

能够比油酸更有效地激活hGPR40。

酶活性检测实验

方法

将稳定表达人GPR40的CHO细胞接种，并在5% CO₂于37℃下培养过夜。然后，细胞在加样缓冲液(记录培养基包含2.5μg/ml荧光钙指示剂Fluo 4-AM，2.5mM丙磺舒和0.1%无脂肪酸的BSA)中于37℃下培养60分钟。将不同浓度的TAK-875加入到细胞中，加入后细胞内Ca²⁺浓度的增加通过FLIPRT系统监测90秒。TAK-875的EC50值通过Prism 5软件获得。

细胞实验

细胞系

N/A

浓度

N/A

处理时间

N/A

方法

N/A

动物实验

动物模型

接受口服葡萄糖耐量试验的雌性Wistar肥胖大鼠

配制

在0.5%甲基纤维素中配制

剂量

~3mg/kg

给药方式

口服

产品编号

产品名称

包装

SD0038-10mM

TAK875 (GPR激动剂)

10mM×0.2ml

SD0038-5mg

TAK875 (GPR激动剂)

5mg

SD0038-25mg

TAK875 (GPR激动剂)

25mg

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说明书

1份